Как пробить через айпи вк: Как узнать ip человека из vk? — Хабр Q&A

Интернет стал неотъемлемой частью нашей повседневной жизни. Это просто продолжение нашего физического мира, привнесшее в нашу жизнь новые обязанности, о которых мы иногда даже не догадываемся.

Мы очень редко задумываемся о том, что наше онлайн-существование предполагает наличие нашей онлайн-личности. Поэтому все наши действия онлайн имеют определенные последствия. И эти последствия связаны с нашей онлайн-личностью или, другими словами, нашим IP-адресом.

Когда мы пишем пост, ставим лайк, оставляем комментарий или делимся чем-то в Facebook, Twitter или Instagram, всё это становится частью нашего «онлайн-досье». Большинство пользователей выполняют эти действия открыто, то также есть люди, которые действуют анонимно.

Однако сохранить анонимность нереально, даже онлайн.

Возвращаясь назад, зададим этот простой, но важный вопрос: зачем вообще нужно находить чей-то IP-адрес в Instagram?

Это может понадобиться в самых разных случаях, таких как оскорбления и угрозы, мошенничество или другое вредоносное поведение онлайн. С другой стороны, иногда люди создают фальшивые профили, просто чтобы провести транзакцию, приобрести кроссовки ограниченного выпуска и так далее.

В таких и подобных ситуациях важно знать реальный IP пользователя, которому принадлежит профиль Instagram. Так вы сможете многое понять и спланировать свои дальнейшие действия.

КАК НАЙТИ IP-АДРЕС В INSTAGRAM

Вы удивились бы, если бы узнали, сколько всего можно узнать о человеке по его IP-адресу. Вы тоже можете научиться находить IP-адреса других людей в Instagram.

Зная IP человека, вы в одном шаге от определения его местонахождения, имени и другой личной информации.

Узнав все эти сведения, вы можете заблокировать ему доступ к вашему чату, контенту, вебсайту и так далее.

Определить чей-либо IP проще, чем кажется на первый взгляд. Существует ряд сайтов-логгеров, таких как IP Logger и Grabify IP Logger, которые помогут вам это сделать легко и просто.

Чтобы узнать IP-адрес из учетной записи Instagram:

• Откройте профиль человека, чей IP вы хотите узнать.
• Нажмите троеточие возле имени пользователя.
• Скопируйте URL профиля.
• Откройте сайт Grabify IP Logger, IP Logger или подобный ресурс.
• Вставьте ссылку в поле и нажмите кнопку Create URL. Откроется страница с новой сгенерированной ссылкой.
• Примечание: если ссылка слишком длинная, сократите ее с помощью сервиса Google URL Shortener.
• В процессе общения с этим человеком отправьте ему (короткую) ссылку. Можете сказать, что там красивая картинка или интересная история.
• Когда человек перейдет по ссылке, обновите страницу на сайте-логгере, и вы увидите его IP-адрес внизу страницы.
• Если вы переписываетесь с кем-то в Facebook или Instagram, можно включить параметр «Скрыть ботов», чтобы увидеть настоящий IP собеседника.
• Если вам нужно было лишь узнать IP-адрес, ваша миссия выполнена. Однако, если вы хотите узнать больше о человеке, нужно будет выполнить дополнительные действия:
• Откройте сайт IP Tracker или подобный ресурс.
• Выберите инструмент IP Tracker.
• Вставьте IP, полученный на сайте-логгере, и отследите этот IP-адрес.
• Вуаля! Вы узнали имя, расположение, код города, интернет-провайдера и другие подробные сведения о человеке.

Этих тринадцати простых шагов достаточно, чтобы узнать IP-адрес из учетной записи Instagram. С одной стороны, это похоже на шпионаж. Но, с другой стороны, иногда у вас просто не остается выбора, когда кто-то преследует вас в Instagram.

Очевидно, что IP-адрес никак не скрыть от других. Тем не менее, можно спрятать свой реальный IP.

Если вы хотите, чтобы ваш собственный сервер был невидимым для других в сети, лучше всего получить резидентные IP-адреса. Резидентные прокси-серверы обеспечат стабильное, надежное и быстрое соединение, не позволяющее другим определить ваш реальный IP.

Если вы будете пользоваться резидентными прокси-серверами, никто не сможет узнать ваш IP-адрес через ваш профиль Instagram. Возможно будет определить лишь резидентный IP и его расположение.

Однако это не означает, что нужно использовать прокси-серверы для злонамеренных действий в Instagram или на любом другом веб-сайте. Прокси-серверы помогают обеспечить вашу анонимность, когда вы хотите скрыть свое реальное местонахождение или в подобных ситуациях.

Как узнать IP адрес камеры

Ситуация, когда необходимо узнать IP адрес камеры может возникнуть по разным причинам: производитель не указал эту информацию, настройки были случайно сброшены и так далее. Увы, не зная IP адреса камеры вы не сможете подключить ее к локальной сети или отслеживать в интернете. Существует несколько способов восстановить эту информацию, рассмотрим самые популярные.

Способ 1. Через компьютер

 Подключите камеру к компьютеру (устройство и компьютер должны быть в одной сети) через Ethernet кабель и отключите питание. После запуска камеры откройте командную строку через «Пуск» введите cmd и найдите соответствующий ярлык в списке программ. В открывшемся окне введите команду «arp -a» и нажмите «Enter». В командной строке вы увидите список всех ip-адресов всех устройств, подключенных к компьютеру. Осталось выбрать нужный.

Способ 2. Поиск IP адреса через ПО

Некоторые производители, например, Beward, RVI, DAHUA, IPEYE, разработали собственное ПО для поиска камер. С его помощью мы можете легко узнать или сменить IP адрес устройства.

Способ 3. Через Веб интерфейс роутера

Роутер работает по принципу сетевого сканера, и тоже может выдать нам желанную информацию. Зайдите в настройки роутера и откройте раздел, где отображаются IP адреса DHCP клиентов (у него могут быть и другие названия например «локальные устройства» или «подключенные устройства»). Метод простой, но у него есть один существенный недостаток — роутер идентифицирует все подключенные к нему IP-устройства, распознавать камеры он не умеет. Если в сети присутствуют десятки других устройств: принтеры, ноутбуки, смартфоны, то потребуется много усилий, чтобы найти искомое.

Способ 4. Через сетевые сканеры

Существует довольно много утилит, которые сканируют сеть и находят все подключённые к ней устройства. Некоторые из них бесплатные, например, Advanced IP Scanner или Herospeed Search Tool (последний примечателен тем, что показывает исключительно камеры, игнорируя все остальные устройства).

Как узнать адрес человека по его номеру телефона

Последнее обновление 30.03.2020, 15:53 от пользователя Наталья Торжанова .

Представьте себе, что Вам нужно найти человека, но у Вас есть только его номер телефона, мобильный или фиксированный. В таком случае, откуда начинать поиск? В этой статье мы объясним несколько способов, с помощью которых Вы сможете найти кого-либо, основываясь только на его номере телефона.

Как найти кого-то по номеру телефона

Google

Если Вы выполните обратный поиск в Google, Вы можете найти нужного человека, введя известный Вам номер телефона, будь то стационарный или мобильный. Такой вариант не даст Вам много информации, но зато это быстрый способ найти кого-либо, особенно в случаях, если Вам интересно узнать, кто этот неизвестный номер, который Вам звонил.

Spokeo

Этот бесплатный сервис покажет Вам основную информацию, доступную онлайн, о человеке, которого Вы хотите найти. В Spokeo, Вам нужно всего лишь ввести номер телефона, который у Вас есть, и на веб-сайте отобразятся такие данные, как телефонный оператор этого номера (стационарного или мобильного), имя и фамилия владельца и, возможно, другая информация.

Intelius

Intelius – это еще один сервис, который, помимо номера телефона, предоставляет еще более полную информацию о пользователях, например, возраст, зарегистрированный домашний адрес, какие родственники с ним проживают, номер социальной страховки, история трудовой деятельности судимости и т. д. Такая услуга, разумеется, платная, хотя и относительно недорогая.

Facebook

Еще одним вариантом, который может Вам помочь, является Facebook, социальная сеть с миллиардами пользователей. Если учетная запись человека, которого Вы ищете, связана с имеющимся у Вас номером телефона, возможно, Вы сможете его найти. Для этого просто введите номер в строку поиска Facebook и нажмите значок лупы (поиск) рядом.

Другие социальные сети

В других сетях, таких как Twitter, Instagram или LinkedIn, пользователи также вводят свои личные данные, включая номер телефона. Попробуйте и этот вариант тоже; в случае LinkedIn, например, некоторые пользователи указывают свой адрес в резюме.

Желтые страницы

Поскольку старомодные методы никто не отменял, не забудьте проверить также белые (частные) или желтые (бизнес) страницы телефонного справочника, чтобы найти человека, которого Вы ищете, если у Вас есть его стационарный номер. Если у него есть постоянный адрес и он проживает в своей стране, Вы сможете его найти.

Изображение: © 123RF.com

Что такое IP-адрес телефона/смартфона и как его узнать?

Инструкции по определению IP-адреса смартфонов, телефонов, планшетов и других устройств с интернетом.

IP-адрес — уникальный сетевой адрес устройства в интернете. Аббревиатура расшифровывается как Internet Protocol Address (адрес интернет-протокола) и присваивается каждому смартфону, компьютеру и телефону при подключению к интернету. IP-адрес задается провайдером интернета и уникален для каждого устройства.

Каждый мобильный телефон обладает собственным сетевым адресом, принадлежащим к определенному сетевому диапазону. Он обеспечивает взаимодействие с другими устройствами и одновременно служит уникальным идентификатором. Самостоятельно определить IP-адрес смартфона просто. Есть несколько простых способов, использование которых занимает несколько минут.

Как узнать IP-адрес телефона?

Мобильные устройства с возможностью сетевого подключения всегда обладают внутренним сетевым адресом, позволяющим создавать локальные сети. Чтобы его определить, достаточно открыть «Настройки» смартфона,  выбрать пункт «Система» — «О телефоне» — «Общая информация». В результате операционная система отобразит подробную информацию об аппарате.

Здесь отображено состояние встроенного аккумулятора, MAC-адрес, IMEI, статус SIM-карт и другие полезные сведения, включая IP-адрес. Обычно он представляет последовательность цифр, разделенных точками. Таким образом, узнать сетевой адрес телефона можно встроенными средствами.

Как узнать внешний сетевой адрес телефона?

Каждый поставщик телекоммуникационных услуг, независимо от принципа действия (мобильный интернет или беспроводная сеть), предоставляет всем устройством индивидуальный сетевой адрес (IP). Благодаря нему можно определить название провайдера и получить другую полезную информацию. Существует несколько способов определения внешнего IP-адреса телефона. Все методы совершенно бесплатные и занимают несколько минут.

Яндекс.Интернетометр

Использование поисковой системы Яндекс — самый простой способ, позволяющий пользователям узнать IP-адрес любого гаджета с интернетом за пару секунд. Откройте главную страницу поисковой системы и введите запрос «Мой IP» или простой перейдите в сервис Яндекс.Интернетометр. Вверху будет отображено название протокола и публичный адрес, представляющий последовательность цифр. Также этот сервис показывает другие данные об устройстве: браузер, разрешение экрана, регион и скорость интернета.

Сайты для определения IP

Использование сторонних сервисов. Сегодня в интернете есть множество порталов, которые предлагают быстро, точно и бесплатно узнать IP-адрес телефона. Найти соответствующий сервис можно через любую поисковую систему. Такие ресурсы обычно предлагают исчерпывающую информацию о сетевом адресе— местоположение, размер дисплея, установленный браузер и название провайдера. Также многие порталы предлагают изменить IP-адрес, чтобы пользоваться заблокированными сайтами. Вот пример определения IP через сайт 2IP.ru:

Программа IP Tools

Это бесплатное приложение позволит быстро посмотреть сетевой адрес и получить дополнительную информацию. Программа обладает простым управлением — после запуска отображается страница, на которой указано местоположение, IP-адрес, уровень сигнала, скорость интернета и название провайдера. Вверху есть кнопка «Обновить», которую рекомендуется нажимать при подключения к другому провайдеру (чтобы получить актуальную информацию).

Итоги

Каждый пользователь телефона может быстро определить внешний и внутренний IP-адрес устройства. Можно воспользоваться несколькими способами — встроенными средствами операционной системы, поисковой системой Яндекс, сторонними сервисами или специальной программой. Определение IP-адреса поможет узнать местоположение, название провайдера или другие полезные сведения.

Как узнать IP адрес, используя командную строку Linux. Linux статьи

Рассмотрим, как узнать текущий IP-адрес системы Linux, используя командную строку.

ifconfig уже устарел

Раньше для просмотра текущих сетевых интерфейсов и их параметров (включая IP-адреса), использовалась команда ifconfig. Но она уже несколько лет как устарела, и в современных дистрибутивах Linux не поддерживается.

Вместо ifconfig рекомендуется использовать команду ip 

Определяем IP-адрес командой ip

Чтобы определить IP-адрес вашего сетевого интерфейса можно использовать команду ip address (или эквивалентный вызов ip addr или просто ip a).

ip address

1: lo:  mtu 65536 qdisc noqueue state UNKNOWN group default qlen 1000
link/loopback 00:00:00:00:00:00 brd 00:00:00:00:00:00
inet 127.0.0.1/8 scope host lo
valid_lft forever preferred_lft forever
inet6 ::1/128 scope host
valid_lft forever preferred_lft forever
2: enp2s0:  mtu 1500 qdisc fq_codel state UP group default qlen 1000
link/ether 00:24:1d:83:da:25 brd ff:ff:ff:ff:ff:ff
inet 192.168.2.2/24 brd 192.168.2.255 scope global dynamic noprefixroute enp2s0
valid_lft 76434sec preferred_lft 76434sec
inet6 fe80::1f6e:e0e4:27d1:e643/64 scope link noprefixroute
valid_lft forever preferred_lft forever

В результате выполнения команды на экран будет выведен список текущих сетевых интерфейсов и их параметры. Первый интерфейс в списке обычно lo — это loopback интерфейс (нас он сейчас не интересует). Нас интересует Ethernet-интерфейс или WiFi-интерфейс (в зависимости от того, какое у вас подключение).

Ethernet интерфейсы обычно имеют имена вида enp2s0 или eth0, а WiFi-интерфейсы имеют имена вида wlp2s0 или wlan0 (цифры в названии могут отличаться).

Найдите интересующий вас интерфейс в списке. Его IP-адрес выводится на строке inet ..

В нашем примере это inet 192.168.2.2/24. 192.168.2.2 — это IP-адрес. 24 — это маска подсети, соответствующая маске 255.255.255.0.

Определяем IP-адрес командой hostname

Воспользуемся командой hostname, чтобы вывести IP-адрес. Используем ключ -I 

hostname -I

Команда выводит все сетевые адреса хоста (системы), кроме loopback интерфейса. Если у вас всего одно сетевое соединение, то, скорее всего, будет выведен один IP-адрес.

Через графическую утилиту

Хотя эта заметка рассматривает способы определения IP-адреса через командную строку, иногда проще посмотреть текущий IP-адрес через графические программы. В Ubuntu Linux это можно сделать в Параметрах системы в разделе Сеть.

Параметры→Сеть

Настройки сетевого интерфейса.

Бездомный, В.К. Шарма считает, что гражданское поведение спасло ему жизнь | Новости Дели

Сбалансированная аудиотехнология (BAT) Фонокорректор VK-P10 от grinagog

BAT имеет последнюю (огромную / черную) внутреннюю модернизацию конденсаторов; последняя модернизация печатной платы + повышающие трансформаторы Lundahl; Я считаю, что это соответствует последнему слову техники для этого продукта (по состоянию на декабрь.2008) Итак, это версия «Shelby Mustang с гоночными полосами», а не стандартная BAT, а заводская Hotrod

Сопутствующее оборудование: Micro Seiki RX-5000 с картриджем Graham B44 Phantom + Lyra Titan Кабель тонарма Audiocraft преобразован из RCA / XLR.

Ламповый предусилитель Woodham (сбалансированный), Marantz 8B + 12 «Tannoy Reds

После пары недель использования я модернизировал 4 российских лампы под капотом следующим образом: Пара RCA Black plate VT231 (эпоха Второй мировой войны) + E288CC Philips SQ Pair заменяет лампы, расположенные ближе всего к лампам Lundahls (пара, наиболее близкая друг к другу на задней стороне усилителя).

Устройство отлично звучит со своими стандартными лампами; лампы NOS добавляют другой оттенок звука с малейшим увеличением расширения + динамика вместо того, чтобы быть разницей «ночь + день».

Достоинства:
может справиться со всем, что на него бросают: спид-метал, рок, джаз, вокал, классика, фортепиано.

Space, Grace + Pace, без намека на ламповый звук. ar или фоновое зерно
Очень нейтральный компонент, который, кажется, не придает звуковой сигнатуры как таковой, так как отступает от музыкального события + позволяет вам прочувствовать музыку, сбрасывая множество вуалей по пути
Очень немного на теплой стороне нейтральный

Я использую симметричный вход + выход на / из BAT в сбалансированный предусилитель
«Сбалансированная» часть значительно снижает фоновый шум + делает выбор интернет-кабелей, + Phono-кабели менее критичны, чем с Unbalanced Я отрезал RCA от AudioCraft Кабель Phono + припаял некоторые XLR Vampire, работа 10 минут + стоит улучшения в деталях по сравнению с несимметричным; Тем не менее, BAT будет работать с несимметричными кабелями Phono + переходниками для XLR-Unbalanced, которые поставляются с BAT; Я одобряю замену RCA на XLR на BAT

Я слышал Manley Steelhead, который не такой дорогой, как BAT, и я рад, что купил BAT; если бы я был производителем BAT, у меня могло бы возникнуть соблазн скомпрометировать продукт в попытке конкурировать с другими (возможно) аналогичными компонентами; но BAT стремится быть продуктом высшего качества + стоит дополнительных затрат.Я слышал, что Boulder PhonoStage (в настоящее время розничная цена 37000 долларов США) и BAT в этой конфигурации обеспечивают 90% четкости, детализации и шума Boulders. эта BAT-with-Upgrades, AC не находится где-то рядом с тем же самым приблизительным уровнем, или где-то рядом с лигой BAT, если на то пошло. Рад, что не купил это (!).

Руководство по BAT запасное, но хорошо написанное; хорошо описана регулировка усиления + емкости переключателями под капотом; и очень легко набрать нужное усиление на слух
Емкость на слух набирается немного дольше, но как только вы это сделаете, ее установили + забыли

Минусы:
Наличие более одного тонарма на моем проигрывателе означает запуск BAT с выключенным кожухом, чтобы я мог переключать внутренние переключатели, чтобы компенсировать разные уровни выходного сигнала + разные картриджи, чего я бы не стал делать с Manley, поскольку переключатели являются внешними.При запуске лампы (6C45) колеблются в течение нескольких секунд, а затем успокаиваются. Прокатка запасного набора трубок не имела никакого значения. Я могу жить с этим +, кажется, что на самом деле это не причинит никакого вреда; этот тип лампы склонен к колебаниям, период

Нейтраль:
Внешний переключатель включения / выключения + фазовые переключатели 0/180 градусов выступают + выглядят так, будто они легко сгибаются или ломаются
Синий светодиод на передней панели BAT ( * Я НЕНАВИЖУ синие светодиоды! *) Ослепительно яркий из трубчатого редуктора + лучшее из твердотельного редуктора демонстрирует аналогичные характеристики + нейтралитет
IE; не ожидайте того слегка дымного, округлого + скатного звука, который обычно ассоциируется с Tube gear
. Никаких разочарований!

Подведение итогов; Я люблю летучую мышь до мелочей; он полностью дополняет остальную часть моей установки + я не могу себе представить модернизацию этого (если только Виктор Хоменко не имеет VK-P20 на чертежной доске), если вы можете позволить себе BAT Phono Pre; получите один
Если вы можете позволить себе апгрейды, купите и их.2017 Март; 28 (3): 735–747.

Отделение почек, Медицинский факультет, Исследовательский центр трансляционной трансплантологии, Медицинская школа Икана на горе Синай, Нью-Йорк, Нью-Йорк

Abstract

Отдаленные результаты трансплантации почки остаются неоптимальными, что свидетельствует о неудовлетворенной медицинской потребности. Хотя текущая иммуносупрессивная терапия у реципиентов трансплантата почки эффективна, дозировка обычно корректируется эмпирически на основе времени после трансплантации или изменяется в ответ на обнаружение дисфункции почек, гистологические доказательства повреждения аллотрансплантата или инфекции. Такие стратегии имеют тенденцию обнаруживать отторжение аллотрансплантата после того, как серьезное повреждение уже произошло, неспособны обнаружить хроническое субклиническое воспаление, которое может негативно повлиять на выживаемость трансплантата, и игнорировать специфические риски и иммунные механизмы, которые по-разному способствуют повреждению аллотрансплантата среди реципиентов трансплантата.Анализы и биомаркеры, которые надежно количественно определяют и / или предсказывают риск повреждения аллотрансплантата, могут преодолеть этот дефицит и, таким образом, помочь клиницистам в оптимизации иммуносупрессивных режимов. Здесь мы рассматриваем данные по кандидатным биомаркерам, которые, по нашему мнению, имеют наибольший потенциал стать клинически полезными суррогатами у реципиентов почечного трансплантата, включая функциональные анализы Т-клеток, анализы генов и белков в моче, профили экспрессии генов клеток периферической крови и профили экспрессии генов аллотрансплантата. .Мы выявляем препятствия на пути внедрения клинических биомаркеров в области трансплантологии и предлагаем стратегии перехода индивидуализации лечения трансплантата на основе биомаркеров от исследовательской гипотезы к клинической реализации.

Ключевые слова: исходы трансплантации, трансплантация, биомаркер

Несмотря на достижения в понимании иммунных ответов, индуцируемых в трансплантированных органах, и несмотря на снижение частоты острого отторжения (AR), ¹ требуется пожизненная иммуносупрессия после трансплантации почки и длительная Показатели срочной выживаемости аллотрансплантата остаются неоптимальными. ² Причины поздней потери аллотрансплантата многочисленны и включают позднее отторжение, а также смерть реципиента с функционирующим трансплантатом. ³ Преобладающими стратегиями иммуносупрессии являются центральные протоколы с потенциалом сверхиммуносупрессии (предрасположенность к инфекции или токсичность лекарств) или недостаточной иммуносупрессии (предрасположенность к иммунологическому повреждению трансплантата) отдельных реципиентов трансплантата. Используемые в настоящее время тактики, используемые для выбора и дозирования иммуносупрессии, относительно рудиментарны и включают эпидемиологические параметры ( e.грамм. , возраст и самопровозглашенная раса), несоответствие HLA и донор-специфический скрининг на антитела к HLA (DSA). Выявление и проверка биомаркеров, которые коррелируют с и / или предсказывают повреждение аллотрансплантата и которые могут улучшить принятие терапевтических решений, являются приоритетами для сообщества трансплантологов. ⁴ Здесь мы рассматриваем доступные данные об анализах иммунного мониторинга, которые продвигаются к клиническому использованию при трансплантации почки, выделяя анализы, одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), и те, которые прошли валидацию во внешних когортах, но не относятся к FDA. одобренный ().Мы также обсуждаем избранные многообещающие анализы, которые требуют дополнительной работы перед клиническим внедрением. Наконец, мы предлагаем на рассмотрение рамочную стратегию мониторинга и описываем возможные препятствия и возможные решения для клинического внедрения тестирования биомаркеров при трансплантации.

Таблица 1.

Выбранные биомаркеры исходов трансплантации почки: краткое изложение текущего статуса

Обзор биомаркеров

Клинически полезные биомаркеры могут быть прогностическими, прогностическими и / или служить суррогатными конечными точками, ^{5 — 7} , и они могут находиться внутри или вне причинного пути процесса болезни, для которого они используются.При трансплантации почки биомаркеры могут использоваться для прогнозирования / диагностики АР, иммунологической / операционной толерантности, ^{8 , 9} сверхиммуносупрессии, несоблюдения режима лечения, оппортунистических инфекций, ^{10 , 11} прогрессирующего, хронического повреждения трансплантата, ¹² и потеря трансплантата. Мы сосредоточены на биомаркерах АР, субклинического аллоиммунного повреждения и потери трансплантата.

Идеальный иммунный биомаркер должен быстро, точно, недорого и неинвазивно выявлять субъектов с начальным повреждением аллотрансплантата или находящихся в группе риска ( e.грамм. , отторжение), различать тип повреждения (, например, , опосредованное антителами, против клеточного отторжения) и дифференцировать отторжение от других причин повреждения трансплантата (, например, , инфекция). Клинически полезные анализы имеют высокую чувствительность, специфичность и прогностические значения отрицательного / положительного результата, а диагностическая область под характеристической кривой оператора приемника приближается к 1,0. ^{7 , 13} Последовательные измерения биомаркеров должны коррелировать с ремиссией патологического процесса, особенно в ответ на терапевтические вмешательства.Для большинства исследований по трансплантации статистический анализ биомаркеров проводился на основе сравнения с золотым стандартом гистологического обнаружения отторжения при биопсии аллотрансплантата. Поскольку патологические определения отторжения подвержены вариабельности результатов биопсии, связанной с ошибками внутри / между наблюдателями и / или выборками, ^{14 , 15} такую ​​вариабельность необходимо учитывать при интерпретации результатов исследования биомаркеров. Хотя потеря трансплантата является бесспорным результатом для любого сравнения биомаркеров, сложно разработать проспективные исследования достаточной длины и мощности для адекватного изучения потери трансплантата. ^{16 — 18}

Разработка биомаркеров происходит с по в течение жизненного цикла (), который включает открытие, внутреннюю одноцентровую и внешнюю многоцентровую проверку, стандартизацию, коммерциализацию и, в конечном итоге, внедрение в клиническую практику. После выхода на клиническую арену широкое использование вызывает появление новых вопросов относительно полезности анализа, что может привести к контролируемым испытаниям второго порядка.

Разработка биомаркеров должна проходить в течение жизненного цикла, который включает внешнюю валидацию.Предлагаемый шаблон, изображающий различные этапы, от открытия и проверки биомаркеров до клинического применения в трансплантации.

Тестирование антител против HLA с помощью твердофазных анализов

Как первоначально опубликовано Пателем и Терасаки, ¹⁹ ранее существовавшие сывороточные антидонорные антитела реципиента HLA связаны с ранним отторжением / потерей трансплантата (гипер-AR) после трансплантации почки. Очень важно точное обнаружение этих антител; перекрестное сопоставление с помощью тестов, одобренных FDA, включая твердофазные анализы ( e.грамм. , на основе люминекса) в настоящее время обычно используется в клинической практике для оценки риска перед трансплантацией. ^{19 — 24} Сильные и слабые стороны каждого подхода были подробно рассмотрены в другом месте, ^{25 — 34} , но выводы предполагают, что твердофазные анализы ( например, , на основе люминекса) имеют высочайшая чувствительность для прогнозирования посттрансплантационного опосредованного антителами отторжения (ABMR) и / или потери трансплантата. Стандартизация методов твердофазного анализа в лабораториях достижима, ³⁵ , хотя анализ не предназначен (и не одобрен FDA) как количественный.Хотя центры трансплантации обычно избегают трансплантации с помощью DSA, обнаруживаемых твердофазными анализами со средней интенсивностью флуоресценции (MFI)> 10 000 (высокий риск гипер-AR), пороговые значения для определения положительности и клинические последствия DSA перед трансплантацией с более низким MFI остаются спорный. ³⁶

Накопление доказательств из многочисленных исследований связывает развитие de novo DSA после трансплантации с повышенным риском поздней потери трансплантата, ^{34 , 37} , особенно в контексте несоблюдения режима лечения. ³⁸ Чтобы улучшить прогностическую полезность de novo DSA при раннем повреждении трансплантата, исследователи изучили, являются ли различные характеристики DSA, включая время развития после трансплантации, специфичность (класс 1 по сравнению с 2 HLA), изотип (подтипы IgG). ), сила (MFI или титр) и функция ( например, , фиксация комплемента), ^{34 , 37} создают повышенный клинический риск. Отчеты свидетельствуют о более высоком риске потери аллотрансплантата почки у субъектов с сывороточными DSA, которые связывают / активируют комплемент, по данным стандартного твердофазного тестирования, которое дополнительно обнаруживает связывание C1q. ^{32 — 34} C1q-положительный de novo DSA был связан с более коротким временем до потери трансплантата, чем C1q-отрицательный de novo DSA, или отсутствием какого-либо DSA. ³³ Хотя постулировалось, что положительность C1q указывает на антитела, преимущественно способные инициировать комплемент-зависимое отторжение аллотрансплантата, дополнительная работа предполагает, что положительность C1q является следствием более высоких титров DSA в сыворотке ³³ , а не активностью, активирующей комплемент как таковой . ³⁹ Хотя твердофазное тестирование DSA широко используется, клиническая применимость C1q-связывающих DSA (среди других инноваций) ^{39 , 40} в качестве инструмента оценки риска и времени / частоты тестирования DSA для Обнаружение de novo DSA остается неясным. Одним из препятствий для проведения рутинного тестирования DSA после трансплантации является отсутствие доказательств того, что доступные методы лечения могут предотвратить / обратить вспять зарождающееся повреждение / потерю аллотрансплантата у DSA-положительных реципиентов трансплантата.

Оценка предтрансплантационного риска развития посттрансплантационных DSA

Основываясь на вышеупомянутых наблюдениях, исследовательские группы попытались идентифицировать предтрансплантационные биомаркеры, которые предсказывают высокую вероятность развития посттрансплантационных DSA.

Анализ несоответствия эпитопа полиморфизмов HLA донора и реципиента основан на текущем типировании HLA для выявления несовпадений донор-реципиент для HLA класса 1 (триплеты) и 2 (эпитеты) на уровне молекулярных эпитопов. Программное обеспечение HLAMatchmaker — это инструмент анализа эпитопов, который объединяет знания о трехмерных структурах молекул HLA ⁴¹ с известными корреляциями между результатами серо- или генотипирования в локусах HLA для выявления полиморфных аминокислотных различий, которые при локализации в экспонированных областях являются потенциальные иммуногены, стимулирующие выработку антител. ^{42 , 43} Исследования показали, что большое количество несовпадений эпитопов между донором и реципиентом ^{44 , 45} связано с повышенным риском развития de novo DSA, особенно у реципиентов трансплантата почки. к иммуносупрессорам ⁴⁶ или реципиентам, перенесшим отмену иммуносупрессии. ⁴⁷ Одно из следствий состоит в том, что людям с высоким несоответствием эпитопов может потребоваться дополнительная иммуносупрессия для предотвращения de novo DSA.Хотя для анализа несовпадения эпитопов требуется генотипирование HLA с высоким разрешением, что требует дополнительных затрат, программное обеспечение находится в свободном доступе, что делает его легко реализуемой стратегией оценки риска, которую сегодня может использовать любой центр трансплантологии. Остальные вопросы, требующие внимания, — это многоцентровая проверка оптимальных пороговых значений для положительности и проверка гипотезы о том, что различные стратегии лечения на основе несовпадения эпитопов предотвратят DSA и потерю трансплантата у пациентов с самым высоким риском.

Аллоантитела против HLA продуцируются продуцирующими антитела плазматическими клетками и долгоживущими В-клетками памяти (Bmems), последние из которых дифференцируются в плазматические клетки при повторной встрече с антигеном. ⁴⁸ Донор-специфические Bmems обнаруживаются у людей независимо от того, обнаруживаются ли сывороточные антитела против HLA. ^{49 — 51} Анализ B-клеток ELISPOT ⁵² обнаруживает IgG-продуцирующие B-клетки, включая Bmems. ⁵³ Частота циркулирующих донорских HLA-реактивных Bmems коррелирует со степенью сенсибилизации и эпизодами ABMR. ⁵⁰ Продолжаются крупные европейские обсервационные исследования для оценки ценности количественного определения HLA-специфических Bmems при трансплантации почки (О. Бестард, личное сообщение). В настоящее время предпринимаются усилия по коммерциализации, и в ближайшем будущем они могут стать доступными для центров трансплантологии США.

Анализы аллореактивности Т-клеток

Аллореактивные Т-клетки являются важными медиаторами отторжения аллотрансплантата, ^{54 — 57} порождают усилия по количественной оценке иммунных ответов аллореактивных Т-клеток как потенциальных биомаркеров исхода трансплантата.

In vitro Т-клеточные ответы на аллоантигены выявляются с помощью пролиферативных реакций смешанных лимфоцитов, в которых реципиентные Т-клетки проверяются на реактивность по отношению к донорским клеткам с использованием различных считываний. ⁵⁷ Хотя слабые пролиферативные ответы ( ³ включение H-тимидина) предполагают чрезмерную иммуносупрессию, а сильные ответы предполагают повышенный риск отторжения аллотрансплантата, пролиферативная реакция смешанных лимфоцитов имеет ограниченную прогностическую ценность при клинической трансплантации. ^{58 , 59} В качестве альтернативы Ashokkumar et al. ⁶⁰ показали, что стимуляция аллореактивных Т-клеток перед трансплантацией вызывает повышенную поверхностную экспрессию Т-лимфоцитов CD154. Более высокие уровни экспрессии связаны с более высоким риском отторжения трансплантации печени у детей. Ограниченные данные от взрослых реципиентов трансплантата почки предполагают диагностический потенциал продолжающегося клеточного отторжения. ⁶¹ Хотя Т-клеточная экспрессия CD154 является коммерчески доступным и одобренным FDA анализом и может проводиться в любой клинической лаборатории с помощью проточного цитометра, многоцентровая проверка его диагностической / прогностической полезности биомаркера при трансплантации почки еще предстоит определить.

Измерение выработки АТФ лимфоцитами CD4, стимулированными митогеном (анализ Immuknow) ⁶² — это одобренный FDA биомаркер, который потенциально может быть информативным для реципиентов трансплантата. Результаты сообщаются как «в пределах нормы», высокие (предполагающие недостаточную иммуносупрессию) или низкие (предполагающие чрезмерную иммуносупрессию). Наблюдательные исследования, проведенные на небольших когортах трансплантатов почки, дают противоречивые выводы.Наиболее информативным было проспективное исследование с участием 202 реципиентов трансплантата печени ⁶⁶ , рандомизированных для получения иммуносупрессии по сравнению с иммуносупрессией по стандарту лечения на основании результатов анализа высвобождения АТФ. Годовая выживаемость пациентов была выше, а частота инфекций была ниже в группе, получавшей иммуносупрессию на основе биомаркеров высвобождения АТФ. Рандомизированные контролируемые исследования трансплантации почки не проводились.

Часть репертуара аллореактивных Т-клеток происходит из пула памяти, и Т-клетки, реагирующие с донором памяти, могут отрицательно влиять на результаты трансплантации. ^{67 , 68} Донор-реактивные Т-клетки памяти обнаруживаются с помощью проточной цитометрии ⁶⁷ и цитокинового фермент-связанного иммуносорбента (ELISPOT). ⁶⁹ IFN- γ Положительный результат ELISPOT до трансплантации, как было показано, коррелирует с повышенным риском развития посттрансплантационного острого клеточного отторжения (ACR) и / или плохой функции трансплантата у нескольких групп реципиентов почек, особенно тех, которые не были получал индукционную терапию агентами, истощающими Т-лимфоциты. ^{70 — 76} Процедура ELISPOT требует донорских клеток и занимает 24–36 часов, что ограничивает ее применение у умерших реципиентов-доноров. Альтернативный индекс реактивности Т-клеток (панель реактивных Т-клеток [PRT]) аналогичным образом выполняется с использованием пула донорских клеток, отражающих пул доноров органов; Результаты предтрансплантационной PRT коррелируют с повышенным риском посттрансплантационного повреждения аллотрансплантата. ^{77 — 79} Сложность выполнения анализов ELISPOT требует тщательной стандартизации ⁸⁰ для воспроизводимости.Коммерциализация донор-специфических анализов требует получения донорских клеток, но попытки коммерциализации анализов PRT продолжаются. Необходимы проспективные интервенционные исследования под руководством ELISPOT, чтобы определить, улучшит ли нацеливание специфической терапии на субъектов, демонстрирующих положительный результат ELISPOT, краткосрочные и долгосрочные результаты у реципиентов трансплантата почки.

Биомаркеры мочи

Сутантиран и его коллеги ^{81 — 86} впервые осознали потенциал изучения мочи как окна в воспаление почечного аллотрансплантата.Множественные одноцентровые и небольшие обсервационные исследования показали, что предварительно выбранные иммунные транскрипты в РНК мочевых клеток, измеренные с помощью количественной ПЦР (кПЦР), могут неинвазивно дифференцировать ACR от не-ACR у реципиентов трансплантата почки. ^{81 — 86} Подробные выводы опубликованных результатов представлены в другом месте. ^{5 , 13} Наиболее информативные результаты получены в результате большого многоцентрового проспективного обсервационного исследования, финансируемого Национальными институтами здравоохранения (NIH), которое показало, что 18S-рибосомная РНК нормализовала сигнатуру трех генов (CD3 ε , IP-10 и 18S-рРНК) отличили ACR от не-ACR с высокой точностью.Биомаркер можно было обнаружить до клинического распознавания эпизода отторжения. ^{86 , 87} Выполнена стандартизация экспрессии генов в моче, ⁸⁸ и определены оптимальные контрольные гены, ⁸⁹ , что делает возможным использование профилей экспрессии генов в моче с помощью кПЦР в клинике . Важно отметить, что РНК должна быстро образовываться из собранной мочи (в течение 4 часов), чтобы быть информативной. ⁸⁸ Клеточная ПЦР на клетках мочи пока еще не широко коммерчески доступна.Повлияет ли положительное влияние на клинические исходы вмешательств на основе КПЦР мочи при отсутствии биопсии, еще предстоит определить с помощью проспективных рандомизированных многоцентровых исследований . ⁵

Среди других стратегий тестирования, близких к коммерциализации, является измерение белка в моче хемоаттрактантных хемокинов CXCL9 и / или CXCL10. ^{47 , 90 — 92} Ранние поперечные и относительно небольшие одноцентровые исследования показали сильную корреляцию между CXCL9 в моче и Т-клеточным отторжением, ^{90 , 91 , 93} некоторые указывают на сильную корреляцию между CXCL10 и ABMR в моче. ^{92 , 94 , 95} В проспективном многоцентровом исследовании, финансируемом Национальным институтом здравоохранения, CXCL9 в моче (ELISA) превзошел уровни мРНК CXCL9 (qPCR) для диагностики ACR. ⁹⁰ В отдельном проспективном рандомизированном исследовании отмены такролимуса повышение уровня CXCL9 в моче предсказывало начальное острое клеточное отторжение, предоставляя первое свидетельство того, что серийный мониторинг биомаркера в моче может использоваться для точного определения клинического решения. ⁴⁷ Результаты, представленные на Американском конгрессе по трансплантологии 2016 г. ⁹⁶ предполагают, что серийные измерения CXCL9 в моче могут быть информативными в отношении эффективности терапии против отторжения. ELISA может быть проведен в большинстве клинических лабораторий, что делает этот подход легко применимым в клинической практике, хотя коммерциализированные анализы еще не предлагаются на регулярной основе в Соединенных Штатах. Еще предстоит проверить, влияют ли решения о лечении на основе CXCL9 в моче на клинические исходы трансплантации почки.

Молекулярные подходы

Высокопроизводительные технологии для широкого анализа транскриптов генов в крови или тканях, включая микроматрицы и секвенирование РНК (RNA-seq), могут одновременно отображать паттерны дифференциальной экспрессии тысяч транскриптов и связывать их с конкретными исходами или заболеванием состояния. Микроматрицы ^{5 , 97} представлены как кратные изменения по отношению к стандарту. Снижение затрат позволяет адаптировать подходы на основе микрочипов к клинической помощи.

RNA-seq обеспечивает разрешение по одному основанию, абсолютное количественное определение транскриптов от общей или фракционированной РНК, обнаружение вариантов сплайсинга, большой динамический диапазон для определения уровней экспрессии (8000-кратные изменения) и возможность обнаруживать новые транскрипты. ⁹⁸ Огромный объем данных, полученных в каждом эксперименте с последовательностью РНК, время, затрачиваемое на анализ, и относительная неспособность анализировать данные, касающиеся только одного или нескольких транскриптов-кандидатов, могут ограничить использование этой технологии в качестве клинического биомаркера. проба.

Оценка транскриптов биопсии как биомаркеров

Транскриптом биопсии, опрошенный с помощью кПЦР ^{99 — 101} или высокопроизводительных методов ^{102 — 107} подтверждает активацию аллотрансплантатом связанных с Т-лимфоцитами / иммунных транскриптов (, например, , хемокины, CD3, FOXP3, IFN-, γ , Fas / FasL, перфорин и гранзим B) по сравнению с таковыми без отторжения. Помимо этих наблюдений, исследования транскриптома аллотрансплантата предполагают, что молекулярное фенотипирование дополняет гистологический диагноз ACR, ^{103 , 104 , 108 , 109} частично за счет выявления гистологически недифференцированных поражений, ¹⁰⁵ улучшая прогнозирование, ¹⁰⁵ и предоставление информации о клинической важности пограничного ACR ¹⁰⁶ и изолированных «v-образных поражений».” ¹¹⁰ Транскриптомные данные аллотрансплантата могут иметь значение для диагностики и прогнозирования ABMR при отсутствии классических гистологических критериев и / или положительности C4d. ^{107 , 111 — 113}

В качестве одного из примеров того, как «молекулярный микроскоп» анализ ткани трансплантата улучшает прогноз, ¹¹⁴ Хэллоран и его коллеги ¹⁶ разработали молекулярную биопсию. классификатор, который независимо ассоциировал с повышенным риском потери трансплантата в течение 1 года.Оценка молекулярного риска имела более высокий коэффициент риска потери трансплантата, чем гистологические или клинические факторы. Эти интригующие результаты могут преодолеть вариативность интерпретации патологии почечного аллотрансплантата ¹¹⁵ , но потребуют проспективной проверки, стандартизации и коммерциализации, прежде чем они будут приняты в клиническую практику.

Данные проспективного исследования «Геномика хронического отторжения аллотрансплантата», финансируемого Национальным институтом здравоохранения, предоставляют дополнительную информацию. ¹⁸ Микроматричный анализ был проведен на биоптатах для наблюдения за 3 месяцами для выявления генов и путей, связанных с 3- и 12-месячным индексом хронической дисфункции аллотрансплантата. Биомаркер, состоящий из уточненного набора из 13 генов, точно предсказал надвигающийся фиброз через 12 месяцев, предсказал потерю трансплантата, независимо от одновременного ACR, был валидирован во внешних когортах, которые включали биопсии причины, ^{12 , 16} и были независимо связаны с гистологическим прогрессированием и потерей трансплантата. ¹¹⁶

В совокупности эти геномные анализы предполагают, что, если оценки транскриптома выполнялись при наблюдении или биопсии по причине, наборы прогностических генов могли бы подвергать аллотрансплантаты риску стратификации по гистологической прогрессии или потере трансплантата и, таким образом, определять решения о лечении. В конечном итоге потребуются проспективные исследования, чтобы проверить, улучшат ли терапевтические вмешательства на основе молекулярных сигнатур биопсии результаты по сравнению с терапевтическими вмешательствами, основанными на результатах стандартной гистологии.

Оценка транскриптома крови

Оценка профилей экспрессии генов периферической крови позволяет обойтись без биопсии и может служить привлекательным инструментом иммунного мониторинга. ¹¹⁷ Высокопроизводительное транскрипционное профилирование общей РНК из периферической крови, подтвержденное на трех платформах микроматриц, выявило определенный набор из пяти генов, который хорошо коррелировал со статусом AR / no AR на одновременно полученных биоптатах аллотрансплантата. ¹¹⁸ Команда впоследствии разработала и проверила сигнатуру 17 генов, которая точно диагностировала АР в многоцентровой когорте взрослых и детей. ¹¹⁹ Другие исследования Мерфи et al. ¹²⁰ идентифицировал сигнатуру гена периферической крови, которая показала диагностическую точность для субклинического отторжения, в том числе пограничных пациентов, на ранней стадии после трансплантации. Хотя эти подходы потенциально могут использоваться для принятия терапевтических решений в отсутствие биопсии ткани, требуются многоцентровая валидация и коммерциализация. Внедрение таких анализов в клиническую практику потребует клинического опыта и дополнительных исследований, подтверждающих гипотезу о том, что вмешательства на основе сигнатур периферической крови могут положительно влиять на результаты лечения пациентов.

Передовые биомаркеры

Некоторые новые подходы, о которых сообщалось с 2010 г., хотя еще и не поступили в продажу, могут стать клинически полезными биомаркерами трансплантата.

Количественное определение бесклеточной ДНК донорского происхождения (вкДНК) в крови или моче реципиента (путем фильтрации / секреции или повреждения) имеет потенциальную диагностическую ценность для обнаружения отторжения. ^{121 — 124} вкДНК донорского происхождения, вероятно, высвобождается в плазму реципиента во время повреждения аллотрансплантата и может быть количественно определена как доля общей вкДНК из крови или мочи. ¹²⁵ Различие вкДНК донор-реципиент осуществляется путем выявления генетических различий между донором и реципиентом. ^{125 — 128} Небольшие исследования показали связь между AR и количеством вкДНК донора плазмы и мочи у сердца ¹²⁹ или реципиентов трансплантата почки. ^{126 , 127} Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что повышение вкДНК не может отличить AR от других причин повреждения трансплантата, и может потребоваться наслоение дополнительных маркеров для этого анализа для повышения специфичности или точной передачи потребности в биопсии аллотрансплантата. ^{125 , 126 , 130} Несмотря на то, что коммерциализация вкДНК продолжается (Allosure; CareDx, Брисбен, Калифорния), многоцентровые проспективные обсервационные исследования (продолжаются как часть клинических испытаний по трансплантации органов, финансируемых Национальным институтом здравоохранения 19). ; www.CTOT.org), и в конечном итоге потребуются интервенционные исследования, чтобы определить полезность этого многообещающего подхода в качестве биомаркера трансплантации.

Исследования протеомного профилирования мочи, проведенные в начале 2000-х, выявили несколько белковых сигналов, которые отличали субъектов с АР от субъектов без АР без дополнительной характеристики белков, связанных с этими сигналами. ^{90 , 91 , 131 — 135} Исследования, опубликованные с 2010 года с использованием биопсии по причинам, выявили многочисленные белки-кандидаты, дифференциально идентифицируемые в моче субъектов с АР по сравнению с пациентами с другими патологиями. ^{136 — 138} Протеомы мочи реципиентов трансплантата с AR содержат повышающую регуляцию белков, связанных с иммунным ответом, и реагентов острой фазы с понижающей регуляцией белков транспорта растворенных веществ / ионов. ¹³⁸ Перекрытие белков в различных исследованиях было минимальным. ¹³² Стандартизация, валидация и коммерциализация остаются препятствиями на пути продвижения протеомных подходов в клинику.

Метаболомика включает одновременное профилирование десятков низкомолекулярных метаболитов (<1500 D) в тканях и биологических жидкостях, ^{139 , 140} , и поскольку транскриптом или протеом могут подвергаться дополнительным регуляторным изменениям, метаболом может отражать последующие продукты клеточных процессов.Составная сигнатура метаболит-мРНК в моче точно дифференцировала клеточный АР от не-АР в когорте взрослых. ¹⁴⁰ Сама сигнатура метаболита была менее точной, что позволяет предположить, что комбинации маркеров, применяемые последовательно или одновременно, в конечном итоге могут быть более эффективными для неинвазивной диагностики и наблюдения. Еще предстоит провести многоцентровую валидацию и коммерциализацию.

Наследственные геномные изменения однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) ДНК донора или реципиента стабильны и поддаются измерению.Было показано, что множественные SNP в различных генах сильно коррелируют с определенными исходами трансплантации, ^{141 — 144} , и они могут служить в качестве предтрансплантационных стратификаторов риска. Хотя эти наблюдения предлагают многообещающие, небольшие размеры выборки, низкие отношения шансов, наблюдаемые для исходов между подвергнутыми и не подвергавшимися воздействию, ограниченная проверка и отсутствие доказательств того, что выбор иммуносупрессии на основе результатов влияния стратификации риска по SNP до сих пор ограничивал анализ SNP до исследовательских настроек. .

Секвенирование последовательностей ДНК в области CDR3 рецептора Т-клеток β может идентифицировать отпечаток специфически реагирующих с донором клонов Т-клеток у реципиентов. В небольшой серии исследований толерантность к аллотрансплантату была связана с исчезновением этих донор-реактивных клонов, тогда как отсутствие толерантности было связано с их сохранением. ¹⁴⁵ Если появление этих Т-клеток в крови или моче предшествует развитию АР и если они воспроизводятся в более крупных группах пациентов при обычной иммуносупрессии, то этот анализ может помочь в конкретном мониторинге донор-реактивного Т-клеточного иммунитета и служить в качестве инструмент наблюдения.

Возможные рамки для мониторинга трансплантата почки

Клинически полезная стратегия иммунного мониторинга должна основываться на известных механизмах повреждения аллотрансплантата, данных, указывающих на временную зависимость аллоиммунного повреждения, ^{1 , 18 , 108 , 109 , 146 — 148} и признание того, что субклиническое воспаление способствует хроническому повреждению аллотрансплантата. ^{109 , 147 , 148} Мы утверждаем, что перед трансплантацией и повторно после трансплантации необходимо будет проводить несколько анализов, чтобы оптимально обнаружить зарождающееся повреждение и индивидуализировать терапию.В качестве основы () мы представляем комплексную оценку риска с помощью клеточных анализов , геномных технологий и профилирования белков и метаболитов. Анализ несоответствия SNP и эпитопа, анализ ELISPOT или PRT IFN- γ и оценка анти-HLA антител, вероятно, будут информативными перед трансплантацией и помогут сделать первоначальный выбор в отношении иммуносупрессии. Неинвазивная экспрессия генов в моче, анализ мочи на хемокины и паттерны экспрессии генов в крови, вероятно, заменят или минимизируют биопсию для диагностики продолжающейся травмы.Оптимальные моменты времени после трансплантации для других биомаркеров нуждаются в дополнительном исследовании. Мы предполагаем, что серийные измерения CXCL9 или РНК в моче потребуются в течение первых нескольких месяцев после трансплантации (самый высокий риск АР), особенно во время изменения дозировки иммунодепрессантов. Профили экспрессии периферической крови, выполненные на ранней стадии (приблизительно 3 месяца) или во время дисфункции аллотрансплантата ¹¹⁹ , могут указывать на продолжающееся субклиническое или клиническое отторжение и запускать биопсию ¹²⁰ ; оценка транскриптома биопсии может затем помочь прогнозировать повреждение аллотрансплантата с большей степенью детализации, чем гистология, ¹⁸ , определяя поддерживающую терапию и / или последующее наблюдение.Хотя измерения DSA можно проводить у всех субъектов, графики интенсивного мониторинга лучше ограничить теми людьми, которые считаются подверженными наивысшему риску (, например, , с высоким несоответствием эпитопов ^{45 , 47} с положительным донор-специфическим IFN-). γ ELISPOT assays ⁴⁷ ) и / или с риском несоблюдения режима ⁴⁵ или у которых ранее были эпизоды AR. ¹⁴⁷

Индивидуализация иммуносупрессии реципиентов почечного трансплантата на основе биомаркеров потребует использования нескольких стратегий тестирования.Ось x отображает моменты времени относительно трансплантации (Tx), когда эти биомаркеры могли быть применены. Пунктирная горизонтальная линия разделяет стандартные клинические и лабораторные тесты, которые используются в настоящее время. Непрерывная горизонтальная линия описывает общие клинические иммунологические события, встречающиеся в Tx, по отношению к временам после Tx; ширина линий опосредованного Т-клетками отторжения (TCMR) и ABMR относится к частотам этих событий. PRA, панель реактивных антител.

Перспективы и направления на будущее

Несмотря на то, что значительные усилия многочисленных исследовательских групп были сосредоточены на разработке биомаркеров для выявления отторжения почечного аллотрансплантата и / или прогнозирования потери трансплантата, немногие анализы перешли из области исследований в клинически реализуемую стратегию тестирования, которая могла бы служить ориентиром. принятие терапевтических решений.

Путь к внедрению клинических биомаркеров в трансплантацию чреват препятствиями, которые включают высокую стоимость коммерциализации анализов для относительно небольших размеров рынка и область, которой руководят врачи-ученые, а не коммерческие организации. Для коммерциализации биомаркеров и предоставления их клиницистам-трансплантологам потребуется более совершенное партнерство между учеными, академическими учреждениями и различными фармацевтическими и / или биотехнологическими компаниями, особенно для анализов с ограниченными правами интеллектуальной собственности, поскольку методы являются общественным достоянием ( e .грамм. , ELISA для хемокинов).

Кроме того, остается проблемой относительное отсутствие информации о том, как клинически использовать биомаркеры. В области трансплантации требуются контролируемые испытания, в которых пациенты рандомизируются для получения стандартного лечения или индивидуального ухода на основе заранее определенных стратегий, ориентированных на биомаркеры. Конечные точки должны включать функцию / выживаемость трансплантата, частоту инфекционных осложнений и осложнений, связанных с биопсией. Гипотеза, которую необходимо проверить, заключается в том, что лечение, основанное на биомаркерах, снизит потребность в биопсии и ограничит инфекционные осложнения, одновременно улучшив функцию / выживаемость трансплантата.Такие контролируемые испытания предоставят наилучшие доказательства того, как использовать данный маркер, но коммерческие, одобренные FDA биомаркеры также могут быть широко протестированы сообществом трансплантологов без веских доказательств. Такой реальный опыт может быть источником гипотезы и способствовать усовершенствованию дизайна испытаний, чтобы выяснить, как анализ может быть оптимально использован в заданных условиях.

В целом, хотя работа еще предстоит проделать, за последнее десятилетие был отмечен значительный прогресс в разработке, тестировании и клиническом применении биомаркеров в трансплантации.Мы с нетерпением ждем следующего десятилетия, поскольку мы ожидаем, что сообщество трансплантологов почек выйдет за рамки иммуносупрессии на основе протоколов и начнет индивидуализировать лечение пациентов после трансплантации на основе результатов объективных и надежных биомаркеров.

Благодарности

Авторы благодарят Джилл К. Грегори (Медицинская школа Икана на горе Синай) за помощь с иллюстрациями. Авторы особо отмечают покойного Дэна Саломона за его лидерство, преданность делу и исключительный вклад в область геномных биомаркеров в трансплантации.

M.C.M. поддерживается премией развития ученых Американской кардиологической ассоциации 15SDG25870018. Эта работа поддержана грантами Национального института здоровья R01DK102420 (для B.M.) и U01AI63594 (для P.S.H.).

Сноски

Публикуется в Интернете перед печатью. Дата публикации доступна на сайте www.jasn.org.

Ссылки

VIKING Men’s Vk Journeyman NEW перед продажей ☆ 300d Insulated Bib Org Pant A Safety

Convert-to.com относится к онлайн-калькуляторам и конвертерам. Преобразуйте различные типы единиц и единиц измерения в их эквиваленты в системах СИ — Метрическая — США — Имперская (Великобритания).

Преобразуйте угловые единицы в эквивалентные круговые единицы, введите в преобразователь угловых единиц .

Преобразование единиц площади (площади поверхности) между метрическими, американскими и британскими измерениями, введите конвертер единиц площади поверхности.

Преобразование электронных, вычислительных или компьютерных единиц измерения в биты по сравнению с байтами (b против B), килобайтами (КБ), мегабайтами (МБ), гигабайтами (ГБ) и т. Д. Значениями, используемыми, например, для описания размера оперативной памяти, пространство для хранения на жестком диске — жесткий диск (HD = HDD), хранилище веб-почты и многое другое, введите конвертер вычислительных единиц.

Преобразование единиц ингредиентов из рецептов приготовления, чашки в граммы в унции или фунты и т. Д. Войдите на главную страницу конвертера ингредиентов для кулинарии.

Непосредственно на преобразователи пищевых продуктов | масло и маргарин | Sodsay Card Case Тонкий женский кошелек с передним карманом для кредитных карт | семена чиа | шоколадные конфеты и рожковое дерево | какао-порошок | кукурузные продукты 6x | кускус | Винный камень | яйца 9x | мука 15x | топленое масло | ягоды годжи | мед | молоко | Доска из тополя (S4S), твердая, твердая древесина — 12 дюймов x 9.25 дюймов x 0 7x | кулинарные масла 14x | семена мака | рис 4x | рисовая мука | овсяные хлопья | соли | манная крупа | Втулки Venom VENOM SUPER CARVE-93a НАБОР ЗЕЛЕНЫХ ВТУЛКОВ 8x | сахара 4x | дрожжи 3x |

Преобразователь жидких и твердых веществ, обычно используемых в автомобильной промышленности. Вес в сравнении с жидкими единицами и мерами. Войдите в автомобильные преобразователи.

Преобразование значений плотности из одной единицы в другую, например Килограмм на кубический метр (кг / м ³ — кг / куб.м) в унцию на кубический дюйм (унцию / дюйм ³ — унцию / кубический дюйм) и более, введите конвертер единиц плотности.

Преобразование между международной системой СИ, США и Великобританией. единиц энергии. значений, введите конвертер единиц энергии.

Преобразование единиц расхода (объемная скорость передачи) в значения , ввод преобразования единиц расхода.

Сделайте преобразование любых единиц силы и значений силы. Преобразование единиц силы.

Метрическое преобразование, Британская империя, США и библейские единицы измерения длины или расстояния измерения, введите конвертер единиц длины или расстояния.

Преобразование единиц метрической системы из йокто (y) в йотта (Y), введите конвертер метрических единиц.

На линейной странице различных калькуляторов и инструментов преобразования введите различные калькуляторы и инструменты преобразования.

Прямой вызов Прочие онлайн-инструменты | зарядные батареи | Скорость Санты |

Из лошадиных сил (л.Войдите в конвертер единиц мощности.

Преобразовать единицы давления или напряжения единицы измерения, такие как атмосфера, паскаль, ртуть и т. Д., Ввести конвертер единиц давления.

Преобразуйте единицы скорости используя расстояние и время в различных системах, введите конвертер единиц скорости.

Преобразование определенных единиц даты и времени Длина из тысячелетия в наносекунды (нсек), введите конвертер единиц даты и времени.

Преобразуйте любые единицы крутящего момента или значения моментов силы в системах, используемых в различных отраслях промышленности по всему миру, преобразуйте единицы крутящего момента с помощью этого инструмента мгновенного действия.

Преобразуйте значение единицы объема или емкости в , переводя его из метрической, британской британской, американской системы и обратно. Введите конвертер единиц объема или мощности.

Преобразуйте единицу сухого объема , вместо этого изменив показатель сухого объема с одного сухого количества на другое, введите конвертер единиц сухого объема.

Главная страница для Интернета, компьютеров, связанных с Интернетом конвертеров и калькуляторов , конвертеров ввода для компьютеров и Интернета.

Прямой доступ к сети Инструменты, связанные с компьютером и Интернетом | Насос для удаления конденсата LS (100-240 В, 1,98 галлона в минуту) | передача данных | Электронная почта Gmail |

Преобразуйте любые единицы массы и веса , переведя их значения в другие всемирные системы, используемые для измерения веса-массы, введите конвертер единиц массы и веса.

Конвертеры и калькуляторы

Adidas — Женский бюстгальтер Don’t Rest Primeblue

Поиск страниц при преобразовании в с помощью системы пользовательского поиска Google в Интернете

Для онлайн-сотрудничества по улучшению Онлайн-преобразователи для различных единиц измерения по сравнению с различными системами. , запросы на новые единицы или добавления веб-инструментов, отправьте свой отзыв.

Многослойная ткань HDPE V.K. Система орошения Rain Pipe Pro,

Срок службы у нее больше, чем у любой другой обычной дождевой оросительной системы. Его очень легко собрать и перераспределить.Это помогает снизить потребление энергии и воды более чем на 50 процентов. С помощью соответствующего давления воды эта система может распылять до 10-15 футов с обеих сторон. Чтобы лучше всех проявить себя, В.К. Дождевая труба требуется 2 кг. водяное давление. Это очень прочный, удобный для переноски и гибкий продукт для фермеров. В.К. Система дождевого орошения — доступная по цене технология полива, разработанная В.К. Pack Well Pvt. ООО Представляет собой гибкую трубу с рисунком капельных отверстий. Легко устанавливать и обслуживать.Эти капельные отверстия сделаны с использованием технологии нано-перфорации, чтобы обеспечить равномерный поток воды. Дождевая труба подходит для близко расположенных культур, лука, овощных культур, листовых овощей, арахиса и т. Д. Она распыляет воду на расстояние до 20-25 футов с каждой стороны. В.К. Система дождевого орошения — это система орошения водой, подобная естественному дождю. Вместо спринклерной системы орошения система V.K. Система дождевого орошения — хороший вариант, когда давление воды остается низким. В.К. Система дождевого орошения очень экономична, и установка системы не требует больших затрат.Эксплуатационные расходы также очень минимальны.

Эта система способна распространять такую ​​же каплю воды в зоне установки. С помощью этого искусственного дождя посевы получают атмосферный азот. Благодаря этому увеличивается рост посевов, и посевы получают естественные удобрения в виде азота.

Отверстия в водосточной трубе Pro выполнены по технологии лазерной перфорации, благодаря чему отверстия на водосточной трубе Pro не растут. Если на вашем поле есть отстой, на котором не останавливается вода, эта система станет для вас благом.Поскольку вода не поступает из этой системы, она уходит прямо в землю, что дает растениям полную влажность.

Фермер сталкивается со многими трудностями, такими как насекомые, туман и туман, при выращивании овощей и сельскохозяйственных культур. Это приводит к потере роста урожая и овощей. Установка V.K. Система дождевого орошения в поле — решение этой проблемы с насекомыми и туманом. Из-за очень мелких капель он смачивает крылья насекомых, и они не могут нанести вред посевам.Эта система снижает эффект тумана и тумана. Вы можете распылять удобрения по всему полю, применив систему Вентури к дождевому поливу.

В.К. Система дождевого орошения является лучшей заменой дождевому поливу, который распыляет воду такого же качества на посевы.