Как закрепить запись в вк на стене в группе: Как закрепить запись в группе ВКонтакте

Константинос Папагианнопулос

²

Konstantinos Zarogoulidis

, Онкологическая больница Теагенио, Салоники, Греция; ² Отделение кардиоторакальной хирургии, больница «Евангелисмос», Афины, Греция; ³ Кафедра медицинской онкологии, Медицинский факультет Университета Аристотеля, Салоники, Греция; ⁴ Отделение онкологии, Европейский медицинский центр «Интербалкан», Салоники, Греция; ⁵ Отделение онкологии, Частная клиника «БиоМедицина», Салоники, Греция; ⁶ Легочная онкология, Г.Больница общего профиля Папаниколау, Салоникский университет Аристотеля, Салоники, Греция; ⁷ Хирургическое отделение, Университетская больница общего профиля Александруполиса, Александруполис, Греция; ⁸ Отделение торакальной хирургии, Частная больница «Святой Лука», Салоники, Греция

Поступило 10 декабря 2014 г .; Принято 7 января 2015 г.

Abstract

Пневмомедиастинум — это состояние, при котором в средостении присутствует воздух. Это состояние может возникнуть в результате физической травмы или других ситуаций, в результате которых воздух выходит из легких, дыхательных путей или кишечника в грудную полость. Пневмомедиастинум — редкая ситуация и возникает при попадании воздуха в средостение.Диагноз можно подтвердить с помощью рентгена грудной клетки или компьютерной томографии грудной клетки. Основным симптомом обычно является сильная центральная боль в груди. Другие симптомы включают затрудненное дыхание, искажение голоса (как в случае с гелием) и подкожную эмфизему, особенно поражающую лицо, шею и грудь. Пневмомедиастинум также может характеризоваться одышкой, типичной для респираторной системы. Это часто распознается при аускультации по «хрустящему» звуку, синхронизированному с сердечным циклом (хруст Хаммана).Pnemomediastinum может также проявляться симптомами, имитирующими тампонаду сердца, в результате повышенного внутрилегочного давления на венозный кровоток к сердцу. Ткани средостения будут медленно резорбировать воздух в полости, поэтому большинство пневмомедиастинумов лечатся консервативно.

Ключевые слова: Пневмоторакс, пневмомедиастинум, травма, пункция

Определение

Пневмомедиастинум — это термин, определяющий наличие воздуха в средостении. Он также описывается как эмфизема средостения (1-3).

Классификация

Спонтанный пневмомедиастинум (СПМ) () относится к присутствию воздуха в средостении у здоровых в остальном субъектов без очевидного причинного фактора, такого как операция, воздух после вязкой перфорации, наличие инфекции или травмы (1).

Классификация пневмомедиастинума.

В случаях, когда искусственная вентиляция легких не применяется или маневр Вальсальвы не выполняется, воздух в средостении также считается спонтанным (4).Это заболевание наблюдается у значительного процента пациентов, у которых невозможно определить фактор, подтверждающий происхождение пневмомедиастинума (5).

Наличие воздуха в средостении рассматривается как вторичный пневмомедиастинум, если выявлен причинный фактор (1-3).

Респираторные заболевания могут вызывать пневмомедиастинум, особенно в периоды обострения с чрезмерным кашлем, например, при астме или респираторных инфекциях (6-8). Обычно индуцирующие факторы включают астму, интерстициальное заболевание легких, ХОБЛ, бронхоэктазы, кисты легких, злокачественные новообразования легких, чрезмерную рвоту и травмы (в том числе ятрогенные).

В последнее время употребление рекреационных наркотиков, таких как кокаин, марихуана, метамфетамин, считается дополнительным фактором, который может вызвать пневмомедиастинум (9,10). К другим состояниям, приводящим к пневмомедиастинуму, относятся выполнение энергичного маневра Вальсальвы, роды, быстрое всплытие аквалангистов, наличие инородных тел в дыхательных путях с захватом воздуха, нейросистема анорексии, занятия спортом и вдыхание токсичных паров (1).

Тем не менее, необходимо отметить, что в нескольких отчетах более широкий термин SPM был разрешен даже при выявлении возможного причинного фактора (1).

Отсутствие таких разъяснений вызвало дискуссии среди авторов, поскольку очевидно, что SPM имеет более благоприятный исход по сравнению с вторичным пневмомедиастинумом

Патофизиология

Сущность была впервые описана Лаенеком в 1827 году (1-3). Хамман в 1939 году описал послеродового пациента с подкожной эмфиземой и пневмомедиастинумом, случаем, известным в настоящее время как синдром Хаммана (11). Macklin и Macklin в 1944 г. представили убедительное объяснение пневмомедиастинума на основе экспериментов, проведенных на кошках: повышение альвеолярного давления вызывает их разрыв, в результате чего выделяется воздух, который, в свою очередь, мигрирует через перибронхиальные и периваскулярные оболочки к средостению (12).

Еще одно возможное объяснение пневмомедиастинума — аномальное повышение давления в средостении, которое, как и плевральная полость, подвергается пониженному и отрицательному давлению, в результате чего воздух расслаивается между структурами средостения, которые поддерживают органы средостения. Резкое снижение внутрисосудистого давления также может создавать относительный градиент давления в периваскулярных пространствах (1). Затем воздух может расслаиваться на шею, верхнюю часть живота или кожу через рыхлую альвеолярную жировую ткань (подкожная эмфизема) (7).Воздух также может проходить через плевру, вызывая пневмоторакс, или брюшину, что приводит к пневмоперитонеуму (13).

Заболеваемость

Пневмомедиастинум — редкое заболевание, диагностированное в 1 / 44,500 случаев оказания неотложной помощи или у 1 / 100,000 естественных родов, чаще встречается у детей (1 / 800–1 / 15,500) (7). Другие сообщают о заболеваемости 1/25 000 в возрасте от 5 до 34 лет (14). Большинство пациентов составляют мужчины, что составляет 76% случаев (1).

Однако многие авторы считают, что пневмомедиастинум возникает чаще, чем первоначально предполагалось, из-за недостаточной диагностики (3,4), когда многие пациенты воздерживаются от медицинской помощи.В редких случаях патология не может быть идентифицирована на рентгенограмме грудной клетки, и, следовательно, связанные с ней симптомы могут быть связаны с мышечно-скелетной болью или другими незначительными причинами (15).

Клиническая картина

Принято считать, что пневмомедиастинум обычно встречается у молодых пациентов (2,5,7). Одним из возможных объяснений является тот факт, что у молодых людей ткани средостения рыхлые и дряблые, тогда как у пожилых людей плоскости и оболочки фиброзированы, что затрудняет миграцию воздуха.Кроме того, он чаще встречается у мужчин (7/10 случаев) (2,7) и у пациентов с уже существующей астмой или другими респираторными заболеваниями (2,4,5). Во многих случаях пациенты обращаются со спонтанным пневмотораксом (2,10). Высокое, худощавое мужское телосложение обычно считается наиболее вероятным с пневмомедиастинумом; однако пациенты с ожирением не избавлены от этой патологии (16).

Основным симптомом является боль в груди (кобаши), обычно загрудинная, иррадирующая в шею или спину.Сообщается, что он составляет от 60 до 100% (1,5,6). Боль возникает внезапно и остро или возникает после обострения основной патологии, такой как астма. Некоторые авторы предполагают, что при отсутствии очевидного причинного фактора клиницисты должны сохранять высокую подозрительность на пневмомедиастинум, особенно в случаях, когда у молодых людей возникает острая боль в груди (5). Другие частые симптомы включают одышку (75%), приступы кашля (80%), боль в шее (36%), рвоту или дисфагию, которые, однако, могут быть связаны с возможным основным заболеванием.В случаях SPM обычно не сообщается о жалобах (21-51%) и не может быть обнаружен индуцирующий фактор (5,6).

Подкожная эмфизема выявляется у 70% пациентов с диагностированным пневмомедиастинумом (6,7,9,10). Другие признаки включают ринолалию (носовой голос, который возникает из-за расслоения воздуха на мягкое небо), охриплость голоса и отек шеи, в зависимости от основной патологии (7). Клиническая оценка может также выявить тахикардию, тахипноэ или тревогу у большинства пациентов, однако в целом они хорошо выглядят.Следует искать особый знак с нечастым появлением (6,9,10), известный как знак Хаммана; это наличие хруста или щелчка средостения при аускультации над верхушкой сердца и левой границей грудины, синхронно с сердцебиением (2).

Злокачественным пневмомедиастинумом считается скопление значительного количества воздуха в средостении, вызывающее обструкцию сосудов или трахей и вызывающее соответствующие симптомы и признаки тампонады и снижение венозного возврата.Было описано всего несколько случаев этого неблагоприятного проявления, и это явление можно считать редким.

Как упоминалось ранее, пневмоторакс может быть основным признаком, с частотой 40% в некоторых исследованиях (10). Опять же, сообщалось только о нескольких случаях напряженного пневмоторакса.

Диагноз

Диагноз обычно устанавливают при простой передней пленке грудной клетки с просвечивающими полосами, пузырьками воздуха, очерчивающими структуры средостения, и видимой медиастинальной плеврой (, , , ).Это исследование может поставить диагноз почти в 90% опубликованных серий (6,9,10). Боковая пленка грудной клетки требуется редко.

Предлагаемый алгоритм лечения пневмомедиастинума.

Снимок грудной клетки молодого пациента мужского пола с болью в груди. Снимок грудной клетки показал, что воздух в средостении прослеживается вдоль медиальной границы нисходящей аорты.

Недавние серии исследований рассматривают компьютерную томографию грудной клетки как рутинный диагностический метод для оценки степени пневмомедиастинума (т.е. легкой, средней или тяжелой степени) подтвердить диагноз в подозрительных случаях с помощью безрезультатного рентгенологического исследования грудной клетки и выявить причинные факторы или патологии (). Кроме того, это необходимо для того, чтобы различать пневмомедиастинум и пневмоперикард (воздух в перикарде, а не на преперикарде), которые могут иметь менее благоприятное течение и могут потребовать лечения. Наличие пневмоторакса, пропущенного на простом рентгеновском снимке грудной клетки, в случаях тяжелой подкожной эмфиземы также может быть подтверждено с помощью компьютерной томографии.

(A, B) Компьютерная томография того же пациента, что и на, подтверждает наличие воздуха средостения, очерчивающего органы средостения.

Бронхоскопия, эзофагоскопия или эзофагография обычно не требуются при SPM; за исключением случаев, когда имеется подозрение или подтверждение основной патологии на основании представлений и анамнеза. Подробная информация о предыдущем состоянии здоровья пациента и событиях имеет первостепенное значение, и ее нельзя переоценить.

Ультразвук средостения в последнее время применяется в отделениях неотложной и неотложной помощи для выявления пневмомедиастинума в случаях крайней необходимости.

В литературе описано множество моделей воздуха, очерчивающих внутригрудные структуры, на основании либо рентгенограмм грудной клетки, либо данных компьютерной томографии; тимический парус (поднятие тимуса из-за воздуха, в основном наблюдается у детей), кольцевой признак (вызванный воздухом, окружающим легочную артерию или одну из ее основных ветвей), двойная бронхиальная стенка, непрерывный признак диафрагмы или воздух, прилегающий к гемидиафрагме или позвоночнику (1,15,17,18).

Неубедительные лабораторные данные включают повышение уровня лейкоцитов или С-реактивного белка.Также были описаны отклонения ЭКГ, не имеющие значительной клинической значимости (1,19).

Некоторые авторы, основываясь на высоком подозрении и увеличении заболеваемости легочными заболеваниями, предположили, что тесты функции легких должны проводиться в спонтанных случаях без очевидных усугубляющих факторов, особенно у детей (4).

Лечение

Пневмомедиастинум обычно считается доброкачественным заболеванием, не имеющим клинической значимости с хорошим прогнозом. После того, как диагностический подход исключил значительную патологию, лечение пневмомедиастинума направлено на облегчение симптомов (1, 20).

После постановки диагноза пациенты обычно госпитализируются на срок не менее 24 часов только для наблюдения. Следует избегать физических нагрузок и обеспечивать постельный режим. Боль купируется анальгетиками в соответствии с протоколами индивидуального отделения. Также следует назначать успокаивающие препараты. Кашель следует подавлять соответствующими противокашлевыми средствами. Введение O ₂ может увеличить абсорбцию газа в шесть раз, поэтому его следует учитывать ().

Любое основное обострение уже существующей патологии, такой как астма или ХОБЛ, требует адекватного лечения.Большинство авторов полагают, что контроль боли и стабильность пневмомедиастинума, а также устранение таких осложнений, как пневмоторакс, должны рассматриваться как адекватные для выписки таких пациентов.

Редкие уплотнения пневмомедиастинума — это скопление значительного количества воздуха в средостении в большинстве случаев из-за пропущенной травмы пищевода / легкого, которая вызывает серьезную утечку воздуха. В этих случаях, хотя и редко, простой пневмомедиастинум может прогрессировать до злокачественного, что приводит к тампонаде и сжатию дыхательных путей.В таких случаях для декомпрессии может потребоваться ВАТС или даже торакотомия (9). Развитие пневмоперикарда может очень редко вызывать тампонаду, которая может потребовать хирургической эвакуации с помощью субксифоидного разреза или VATS (5) (, , , ).

Этот молодой пациент обратился с жалобами на кашель и боль в груди. Снимок грудной клетки показывает хирургическую эмфизему.

КТ грудной клетки этого пациента обнаружила воздух в переднем средостении.

Другие осложнения пневмомедиастинума включают обширную подкожную эмфизему или пневмоторакс, которые обычно требуют незначительных вмешательств, таких как разрезы кожи и дренирование грудной клетки.Воздух также может расслаиваться в заглоточном и забрюшинном пространстве, вызывая дискомфорт и нарушение дыхания. В редких случаях воздух может расслаиваться между средостением и верхним отделом позвоночника, вызывая кровохарканье (свободный воздух в позвоночном канале) (21).

Результат

Сообщалось о рецидивах, поэтому рекомендуется последующее наблюдение. Спонтанный пневмодедиастинум обычно проходит сам по себе, но также сообщалось о длительных случаях (> 2 месяцев) (6). В целом, сообщалось о нескольких рецидивах пневмомедиастинума, приводящих к его доброкачественной форме (22).В случае рецидива следует провести дополнительную диагностическую оценку, чтобы выявить любые пропущенные основные патологии, такие как патология легких или пищевода. Как указывалось ранее, некоторые авторы предлагали выполнять, например, функциональные тесты легких, чтобы выявить пропущенные легочные основные заболевания.

Однако предполагается, что из-за редкости повторяющихся инцидентов не требуется долгосрочного наблюдения, если не указано иное (1,20).

Благодарности

Раскрытие информации: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

driver733 / Загрузчик ВКонтакте: VK.com wall posts generator

VK-Uploader — настоящий объектно-ориентированный и неизменный Утилита управления группами ВКонтакте (Вконтакте).Он основан на принципах ЭО:

1. Нет null Использование (почему NULL — это плохо?)
2. Никаких статических методов (почему они плохие?)
   • Нет общедоступные статические методы
   • Нет частный статический методы
3. Нет изменяемых классов (почему они плохие?)
4. Нет instanceof использования ключевого слова, приведения типа или отражения (почему?)
5. В конструкторах нет кода (почему?)
6. Нет геттеров и сеттеров (почему?)
7. Нет публичных методов без контракта (интерфейса) (почему?)
8. В методах тестирования нет утверждений, кроме assertThat (почему?)
9. Отсутствие наследования реализации (почему? И почему?)

Основные объекты (интерфейсы)

WallPost

Этот интерфейс реализован классами, которые создают (украшают) VK WallPosts.Например, класс WallPostBase является фундаментальной реализацией этого интерфейса, поскольку он инкапсулирует экземпляр клиента VK API и экземпляр UserActor.

Другие реализации этого интерфейса, например WallPostWithMessage или WallPostWithAttachments добавить контент в запись на стене (текст и вложения соответственно).

Также есть несколько удобных реализаций этого интерфейса, например WallPostMusicAlbum или WallPostPhotoAlbum, которые создают WallPost со звуковым (музыкальный альбом и обложка альбома) или изображением (фотоальбом).

Полный список классов, реализующих этот интерфейс, можно найти в пакете wallpost.

Кроме того, примеры, демонстрирующие, как использовать этот интерфейс и его реализации, можно найти в соответствующем тестовом пакете.

Настенные столбы

Этот интерфейс реализуется классами, которые генерируют серию WallPosts и объединяют их в список ExecuteBatchQueries. После выполнения запросов должен быть вызван метод updateProperties для кэширования результатов запросов.(обычно с файлами свойств).

Посты

Этот интерфейс реализован классами, которые создают WallPosts. Например, класс PostableRootDir создает WallPosts из предоставленного каталога.

Почтовый

Этот интерфейс служит точкой входа в WallPosts. Классы, реализующие этот интерфейс создать WallPosts с помощью экземпляра сообщений, а затем опубликовать (выполнить сгенерированные запросы) их.

Подъезд

Начальная точка приложения.Например, класс EntranceDirectory отслеживает предоставленную папку для изменений. и действует на них (создает WallPosts и выполняет их).

Maven

1. Qulice (проверка статического анализа)

     $ mvn clean test -DskipTests = true qulice: check
     

2. Модульные тесты
3. Интеграционные тесты

     $ clean verify -Dvk.userId = -Dvk.groupId = -Dvk.token =
     

4. Полная предварительная проверка (статический анализ + модульные тесты + интеграционные тесты)

     $ mvn clean verify qulice: check -Dvk.userId = -Dvk.groupId = -Dvk.token =
     

Отчет о тестовом покрытии
5. (находится в VK-Uploader / target / site )

     $ mvn clean test jacoco: отчет
     

Для получения дополнительной информации см. Поток кода авторизации для токена доступа пользователя

Как внести свой вклад

Форк репозиторий, вносите изменения, отправляйте нам pull request. Мы рассмотрим ваши изменения и в ближайшее время примените их к ветке master , при условии они не нарушают наши стандарты качества.Чтобы избежать разочарования, прежде чем отправив нам запрос на перенос, запустите полную сборку Maven:

  $ mvn clean test -DskipTests = true qulice: check
  

Чтобы избежать ошибок сборки, используйте maven 3.2+.

Обратите внимание, что наш pom.xml наследует много конфигурации от jcabi-parent. Эта статья объясняет, почему это делается именно так.

Есть вопросы?

Если у вас есть вопросы или общие предложения, не стесняйтесь отправлять новый выпуск Github.

Прикрепите себя к заказу

Вкратце об идее

Если вы, как и большинство менеджеров, гордитесь тем, что предоставляете своим клиентам передовые продукты и услуги. Но если вы не можете дать клиентам то, что они на самом деле хотят — быструю и точную обработку их заказов, — даже фантастические предложения не спасут вас от раздражения клиентов и, в конечном итоге, подорвать финансовые показатели вашей фирмы.

Лучший способ удовлетворить ваших клиентов и увеличивают прибыль?

• Прикрепите себя к заказу. Выберите входящий заказ, а затем просмотрите его через весь цикл управления заказами (OMC) — процесс, который вы используете для прогнозирования продаж, создания заказов, установления цен, получения и определения приоритетов заказов, планирования производства, предоставления заказанного продукта или услуги. , выставлять счета покупателю и обрабатывать возврат и послепродажное обслуживание.

• Определите проблемные шаги в вашем OMC. Спросите сотрудников в вашем OMC — представителей службы поддержки клиентов, планировщиков производства, обработчиков заказов, клерков — с какими проблемами управления заказами они сталкиваются и почему.Например, плохая связь между отделами может привести к задержкам в выполнении заказов, неточным или запутанным счетам и неправильной обработке требований, что вызовет гнев ваших клиентов на и затраты вашей компании на .

• Перестройте свою деятельность, чтобы удовлетворить потребности клиентов во всем OMC. Например, автоматизируйте некоторые шаги, чтобы уменьшить неизбежные канцелярские ошибки, которые расстраивают клиентов. Уточняйте, кому «принадлежит» заказ на каждом этапе OMC. И вознаградить межведомственное общение.

Ваш OMC сложен, и исправить его — непростая задача. Но преимущества — довольные клиенты, более быстрые продажи, более низкие затраты — стоят затраченных усилий.

Идея на практике

Для улучшения цикла управления заказами:

Нарисуйте свой OMC

Создайте подробное и наглядное изображение вашего OMC, чтобы у каждого было общее графическое изображение того, как работает система. Пример:

Одна компания построила две «боевые комнаты» OMC и покрыла стены плакатами с цветовой кодировкой и пряжей для вязания, которая обозначила путь заказов через компанию.На диаграмме длиной более 200 футов также показаны проблемы и возможные решения. Диаграмма позволила людям из разных функций и организационных уровней выработать общее понимание OMC. Результат? Они могли сосредоточить обсуждение проблем на фактах, а не на противоречивых мнениях о том, как работает OMC.

Посмотрите на свой OMC глазами клиентов

Определите, как клиенты воспринимают каждый шаг в вашем OMC, а затем модифицируйте системы, чтобы улучшить их опыт.Пример:

Внутренняя система измерения эффективности одной компании могла похвастаться своевременной доставкой заказов на 98%, но опрос клиентов показал, что только 50% клиентов были удовлетворены поставками. Исследуя несоответствие, менеджеры поняли, что они оценивают качество доставки на основе того, когда заказы были отгружены — но в ходе опроса была измерена дата, когда клиенты на самом деле получили заказов. Если заказ состоял из 100 наименований и компания правильно отправила 99 из них, внутренний отчет зафиксировал 99% безупречной отгрузки.Заказчик зафиксировал тот же заказ как полный отказ. Фирма перешла на взгляд клиента как на основу своей системы отслеживания доставки.

Закройте горизонтальные и вертикальные промежутки

Многие проблемы OMC возникают из-за плохой связи и конфликта приоритетов между функциями и между уровнями иерархии. Чтобы проиллюстрировать горизонтальные разрывы: когда заказы планируются к производству, производственные люди хотят свести к минимуму переналадки оборудования, чтобы контролировать расходы. Но маркетологи хотят столько переналадок, сколько необходимо для обслуживания ключевых клиентов.Результат? Межведомственная война и задержки. В качестве примера вертикальных разрывов: когда представители службы поддержки клиентов, работающие на передовой, определяют приоритеты заказов, они делают это, не понимая корпоративную стратегию высокого уровня, сформулированную руководителями. Таким образом, они понятия не имеют, какие заказы наиболее важны для этой стратегии.

Чтобы восполнить пробелы, разработайте показатели производительности, которые позволят вам оценивать и поощрять межфункциональное сотрудничество. Инициируйте проекты улучшения OMC, которые охватывают несколько отделов.Сообщите корпоративную стратегию всей вашей организации. И используйте информационные технологии для интеграции шагов OMC.

Руководитель, который хочет доставить удовольствие клиентам — и тем самым увеличить прибыль — склонен мыслить масштабно: изобрести революционный продукт; предоставить исключительный сервис. Это отличная работа, если вы можете ее получить, но более скромная работа по обеспечению того, чтобы клиенты не были чрезмерно раздражены процессами управления заказами компании, может быть более срочной и более актуальной для будущего роста.Каждый раз, когда обрабатывается заказ, обслуживается клиент. Каждый раз, когда заказ остается без присмотра, покупатель остается без присмотра. Тем не менее, для большинства топ-менеджеров детали процесса управления заказами не видны. Когда менеджеры тратят время на отслеживание каждого шага цикла, они вступают в контакт с критически важными людьми, такими как представители службы поддержки клиентов, составители графиков производства, обработчики заказов и клерки отгрузки. Менеджеры, которые «привязаны к заказу», будут не только перемещаться по горизонтали в рамках своей организации, выявляя пробелы и наводя информационные мосты, но также будут смотреть на компанию с точки зрения клиента.Нет лучшего способа изменить эту точку зрения, улучшить межведомственные отношения и — в долгосрочной перспективе — улучшить финансовые показатели.

Сегодня модно говорить об «ориентации на клиента». Или сосредоточиться на том моменте истины, когда клиенты переживают фактическую транзакцию, которая определяет, полностью ли они удовлетворены. Или дать возможность работникам, работающим на переднем крае, порадовать клиента своей инициативой и храбростью.

Однако ни один из этих советов не фокусируется на реальном способе использования интересов клиента в деятельности компании.Простая истина заключается в том, что опыт каждого клиента определяется циклом управления заказами компании (OMC): десятью шагами, от планирования до послепродажного обслуживания, которые определяют бизнес-систему компании. Цикл управления заказами дает менеджерам возможность взглянуть на свою компанию глазами клиента, увидеть и испытать транзакции так, как это делает клиент. Менеджеры, отслеживающие каждый шаг OMC, прокладывают себе путь через компанию с точки зрения клиента, а не со своей стороны.

В ходе цикла управления заказами каждый раз, когда обрабатывается заказ, обрабатывается клиент. Каждый раз, когда заказ остается без присмотра, клиент остается без присмотра. Как это ни парадоксально, лучший способ быть ориентированным на клиента — это выходить за рамки клиентов и продуктов по заказу. Момент истины наступает на каждом этапе OMC, и каждый сотрудник компании, который влияет на OMC, является эквивалентом работника на передовой. В конечном итоге именно заказ связывает клиента с компанией систематически и в масштабах всей компании.

Более того, сосредоточение внимания на OMC дает менеджерам прекрасные возможности для улучшения общей деятельности и создания новых конкурентных преимуществ. Менеджеры могут ставить и достигать агрессивных целей, таких как «повысить уровень заполнения клиентов с 80% до 98%», «достичь точности выставления счетов 99%» или «сократить время цикла заказа на 25%», — и заставить узкие команды взглянуть на весь цикл управления заказами, чтобы узнать, как различные изменения влияют на клиентов. Когда OMC заменяется узкими функциональными интересами, оперативность реагирования на запросы клиентов становится главной целью всей организации, а конфликты уступают место системным решениям.Лучший способ для менеджеров усвоить этот урок и передать его всему своему персоналу — это, по сути, привязать себя к заказу. Затем они могут отслеживать заказ, когда он проходит через OMC, всегда зная, что заказ является просто суррогатом для клиента.

Реалистичная прогулка по OMC

Типичный OMC включает десять действий, которые иногда перекрываются или взаимодействуют. Хотя OMC различаются от отрасли к отрасли и различаются по продуктам и услугам, почти каждый бизнес, от киоска с мороженым в углу до глобальной компьютерной компании, проходит те же шаги.В последующем обсуждении мы извлечем ряд важных уроков, которые объясняют как опыт взаимодействия клиента с компанией, так и способность этой компании достигать амбициозных целей в области затрат и качества. Например, когда мы «проходим» заказ через OMC, обратите внимание на количество раз, когда заказ или информация о нем физически перемещаются по горизонтали из одного функционального отдела в другой. Поскольку большинство компаний организовано по вертикальной функциональной линии, каждый раз, когда заказ перемещается горизонтально из одного отдела в другой, он рискует провалиться.

Помимо этих горизонтальных пробелов, второй урок, который следует извлечь из отслеживания OMC, — это вероятность вертикальных пробелов в знаниях. Во время полевых визитов в 18 различных компаний в совершенно разных отраслях мы неизменно находили топ-менеджера по маркетингу или административному управлению, который предлагал простое, усеченное и неточное описание потока заказов. Люди наверху не могли видеть детали своего OMC; люди глубоко внутри организации видели только свои личные детали.А когда приказ переходил границы отделов от одной функции к другой, он исчезал из поля зрения. Никто не нес ответственности ни за это, ни за покупателя.

Третий урок касается важности выбора порядка и расстановки приоритетов. Фактически, не все заказы созданы равными; одни просто лучше для бизнеса, чем другие. Лучшие заказы поступают от постоянных клиентов, которые соответствуют возможностям компании и приносят солидную прибыль. Эти клиенты попадают в «золотую середину» компании, где сочетаются большие потребности клиентов, высокая ценность для клиентов и хорошее соответствие тому, что может предложить компания.Но в большинстве компаний никто не занимается отбором заказов или расстановкой приоритетов. Торговый персонал выбирает клиентов, а представители службы поддержки клиентов или планировщики производства устанавливают приоритеты. В этих случаях OMC фактически остается неуправляемым.

Наконец, четвертый урок, который мы предлагаем, включает оценку затрат и ценообразование. Ценообразование является посредником между потребностями клиентов и возможностями компании и является важной частью OMC. Но большинство компаний не понимают возможности или влияние ценообразования на основе заказов.Ценообразование на уровне отдельного заказа зависит от понимания ценности для клиента, создаваемой каждым заказом, оценки стоимости выполнения каждого заказа и внедрения системы, которая позволяет компании устанавливать цену для каждого заказа на основе его стоимости и стоимости. Хотя ценообразование на основе заказов — сложная работа, требующая кропотливого обдумывания и осознанного исполнения, возможность увеличения прибыли стоит затраченных усилий. Получив контроль над своими OMC, менеджеры могут практиковать ценообразование на основе заказов.

Когда мы начали наше исследование цикла управления заказами, мы сначала осознали, что на самом деле процесс начинается задолго до того, как появляется заказ или клиент.То, что происходит на первом этапе, планирование заказов , уже может показать, как и почему плохое обслуживание клиентов и фрагментированные операции могут нанести ущерб компании: люди, наиболее удаленные от клиента, принимают важные решения и с самого начала вызывают глубокие разногласия между взаимозависимыми функциями. . Разногласия и внутренние игры, которые мы наблюдали при планировании заказов, являются эффективным ранним признаком общесистемных разногласий, которые мешают большинству циклов управления заказами.

Например, люди, близкие к клиенту, либо в отделе продаж, либо в группе маркетинга в штаб-квартире компании, разрабатывают прогноз продаж.В то же время группа в операционной или производственной функции составляет план мощности, в котором указывается, сколько денег будет потрачено, сколько людей будет нанято и сколько запасов будет создано. Даже на этой ранней стадии эти ведомства находятся в состоянии войны. Один из планировщиков производства посетовал: «Продавцы и их« эксперты »по прогнозированию настолько оптимистичны и так обеспокоены задержками в поставках, что корректируют свои прогнозы. Мы должны пересмотреть их планы, чтобы не впасть в их эйфорию.Со своей стороны, маркетологи противостоят недоверию таким же недоверием: «Производство ничего не изменит, в любом случае и нигде». В конце концов, люди, которые находятся в самой глубине организации и наиболее далеки от клиента — планировщики производства — часто разрабатывают окончательный прогноз, используемый для найма рабочих и создания запасов.

Следующим шагом в OMC является создание заказа , этап, который обычно создает разрыв между самим созданием заказа, его планированием и последующими этапами цикла. В нашем исследовании мы увидели, что заказы генерируются разными способами.Продавцы стучатся в двери или звонят холодно. Компания размещает рекламу, которая привлекает клиентов в распределительные центры или к розничным торговцам, где клиенты фактически размещают заказы. Или компании все чаще обращаются к прямому маркетингу. Но независимо от конкретного маркетингового подхода результат почти всегда один и тот же: отдел продаж и маркетинга заботится о создании заказов, а другие функции не мешают. Существенная координация между функциональными границами.

На третьем этапе, оценка затрат и ценообразование , вспыхивают битвы между инженерами, которые производят оценку, бухгалтерами, которые рассчитывают затраты, группой в штаб-квартире, которая наблюдает за ценообразованием, и отделом продаж на местах, который фактически разрабатывает цену.Каждая группа ставит под сомнение суждения, компетентность и цели других. Преодоление организационных барьеров требует времени. Между тем, конечно же, покупатель без присмотра ждет предложения или предложения.

Поступление и ввод заказа. Далее идет . Этот этап обычно происходит в запущенном отделе, который называется «обслуживание клиентов», «ввод заказов», «внутренняя служба продаж» или «связь с клиентами». Представители службы поддержки клиентов обычно либо очень опытные, долгосрочные сотрудники, либо совершенно неопытные стажеры.Но независимо от уровня их опыта представители службы поддержки, по сути, находятся в ежедневном контакте с клиентами. В то же время у этих сотрудников мало влияния в организации и нет видимости на уровне руководства. Это означает, что представители службы поддержки не знают, что происходит на вершине компании, включая ее основную стратегию. А высшее руководство мало что знает о том, чем занимается его отдел обслуживания клиентов — функция, ближайшая к клиентам.

Эта несвязанная группа представителей службы поддержки клиентов также часто отвечает за пятый шаг в OMC: выбор заказов и приоритизация , процесс выбора, какие заказы принимать, а какие отклонять.Конечно, чем тщательнее компании продумывают выбор заказа и увязывают его со своей общей бизнес-стратегией, тем больше денег они могут заработать независимо от физических производственных мощностей. Кроме того, компании могут получить важные выгоды от того, как они определяют приоритеты заказов, т. Е. Как они решают, какие заказы получают более быстрое и полное внимание. Однако эти решения обычно принимаются не топ-менеджерами, которые формулируют корпоративную стратегию, а представителями службы поддержки, не имеющими представления о стратегии.В то время как представители службы поддержки клиентов решают, какой заказ будет исполнен, они также часто определяют, какой заказ теряется в подвешенном состоянии.

На шестом этапе, планирование , когда заказ включается в фактическую производственную или операционную последовательность, вспыхивают самые ожесточенные бои. Здесь продажи, маркетинг или обслуживание клиентов обычно сталкиваются с производственным или производственным персоналом. Различные функциональные отделы имеют противоречивые цели, системы компенсации и организационные императивы: производственные работники стремятся свести к минимуму переналадки оборудования, в то время как представители отдела маркетинга и обслуживания клиентов выступают за особые услуги для особых клиентов.А если операционный персонал составляет заказы в одностороннем порядке, как клиенты, так и их представители полностью исключаются из процесса. Связь между функциями часто бывает в лучшем случае натянутой: служба поддержки клиентов отчитывается перед продажами и физически отделена от планирования производства, которое подчиняется производству или операциям. И снова результат — межведомственная война.

Далее идет выполнение — фактическое предоставление продукта или услуги. Хотя детали меняются от отрасли к отрасли, почти в каждой компании этот шаг становится все более сложным.Иногда, например, выполнение заказа включает в себя несколько функций и местоположений: различные части заказа могут быть созданы на разных производственных объектах и ​​объединены на еще одном месте, или заказы могут быть изготовлены в одном месте, инвентаризованы во второй и установлены в другом месте. в третьих. В некоторых компаниях выполнение включает сторонних поставщиков. В сфере обслуживания это может означать отправку на объект клиента людей с разными талантами. Чем сложнее сборочная деятельность, тем более тесная координация должна происходить в рамках всей организации.И чем больше координации требуется в рамках всей организации, тем больше вероятность физического разрыва. Заказ отброшен, и клиент тоже. Заказ оказывается на полу, в то время как разные отделы спорят, чья это вина и чья задача — забрать его.

После того, как заказ был доставлен, выставление счетов обычно обрабатывается людьми из финансового сектора, которые рассматривают свою работу как эффективную оплату счетов и быструю инкассацию. Другими словами, функция биллинга предназначена для удовлетворения потребностей и интересов компании, а не клиента.В нашем исследовании мы часто видели клиентов, которые не могли понять полученный счет или считали его неточным. Обычно счет не был неточным, но он был составлен таким образом, чтобы это было более удобно для отдела выставления счетов, чем для клиента. В одном случае клиент признал, что компания предоставила превосходное обслуживание, но обнаружил, что операция по выставлению счетов постоянно ухудшает ситуацию. Эта проблема? Биллинг настаивал на отправке счета с ценами. Но поскольку эти поставки шли субподрядчикам, заказчик не хотел указывать фактические цены.Ответ финансовой службы? Заказчик не занимается тем, как мы выставляем счета. Однако такой ответ явно корыстный и создает еще один разрыв в цикле — и, возможно, убытки для компании.

В некоторых компаниях возвратов и претензий являются важной частью OMC из-за их влияния на административные расходы, затраты на металлолом и транспортировку, а также на отношения с клиентами. В постоянных отношениях с клиентом этот девятый шаг может вызвать серьезные разногласия.Каждое взаимодействие превращается в игру с нулевой суммой, в которой выигрывают либо компания, либо заказчик. Проблема усугубляется тем, что большинство компаний проектируют свои OMC для одностороннего потока товаров: исходящего к покупателю. Это означает, что возвраты и претензии должны течь вверх по течению против текущего, создавая логистические беспорядки, транзакционные путаницы и крайне недовольных клиентов.

Последний этап, постпродажное обслуживание , теперь играет важную роль во всех элементах уравнения прибыли компании: ценности для потребителя, цене и затратах.В зависимости от специфики бизнеса послепродажное обслуживание может включать в себя такие элементы, как физическая установка продукта, ремонт и обслуживание, обучение клиентов, обновление оборудования и утилизация продукта. На этом последнем этапе OMC представители сервисной службы действительно могут проникнуть в организацию заказчика. Из-за передаваемой информации и близости, послепродажное обслуживание может влиять на удовлетворенность клиентов и прибыльность компании на долгие годы. Но в большинстве компаний сотрудники службы послепродажного обслуживания не связаны ни с какими маркетинговыми операциями, внутренними усилиями по разработке продукта или командой по обеспечению качества.

От компании к компании мы отслеживали продвижение отдельных заказов по мере их прохождения через OMC, начиная с одного конца процесса, когда заказы поступали, и заканчивая на другом конце, где последует постпродажное обслуживание. Мы стали свидетелями разочарования, упущенных возможностей, недовольных клиентов и неэффективных компаний. В конечном итоге возникли четыре проблемы, связанные с четырьмя уроками, обсужденными ранее.

• Большинство компаний никогда не рассматривают OMC как единую систему.Продавцы думают, что кто-то из отдела планирования производства понимает всю систему; люди, занимающиеся планированием производства, думают, что это делают представители службы поддержки клиентов. На самом деле никто этого не делает, и каждый может дать лишь частичное описание.

• Каждый шаг в OMC требует ошеломляющего сочетания дублирующих друг друга функциональных обязанностей. Как показано на выставке «Почему заказы падают сквозь трещины», каждый шаг считается основной обязанностью определенного отдела, и ни один шаг не является исключительной ответственностью какого-либо отдела.Но с учетом того факта, что обязанности частично совпадают, происходит много бедствий.

Почему заказы проваливаются

• Высшему руководству детали OMC невидимы. Руководители высшего звена, за исключением самых мелких операционных подразделений, просто не понимают сложности OMC. А люди, обладающие самой важной информацией, например представители службы поддержки, находятся в нижней части организации и не могут общаться с высшими.

• Заказчик остается таким же удаленным от OMC, как и высшее руководство.Во время процесса основные действия клиента заключаются в том, чтобы согласовать цену, разместить заказ, ждать, принять доставку, оплатить и подать жалобу. В середине OMC покупатель полностью исключен из поля зрения.

Конечно, сегодня топ-менеджеры знают, что обслуживание клиентов и их удовлетворение имеют решающее значение для успеха компании. В одной компании за другой менеджеры ищут одни и те же решения проблем, которые возникают у клиентов. Они пытаются сгладить организацию, чтобы привести себя и людей, не занимающихся маркетингом, к прямому контакту с клиентами.Но хотя сглаживание организации — прекрасная идея, реальной проблемы это не решит. Независимо от того, насколько плоской становится организация, независимо от того, сколько различных функций взаимодействует с клиентами лицом к лицу или по телефону, клиенты хотят чего-то другого: чтобы их заказы выполнялись быстро, точно и с минимальными затратами.

Заказчики хотят, чтобы их заказы выполнялись быстро, точно и экономично.

Вот чего не делают топ-менеджеры: они не путешествуют горизонтально через свою собственную вертикальную организацию.Они не рассматривают цикл управления заказами как систему, которая связывает воедино весь клиентский опыт и может обеспечить истинное видение клиента. Тем не менее, все десять шагов тесно связаны с удовлетворением потребностей клиентов. Поскольку OMC представляет собой сложную сеть, которая почти гарантирует проблемы, задача высшего руководства состоит в том, чтобы понять систему настолько тщательно, чтобы можно было предвидеть эти проблемы до того, как они возникнут. Это означает, что менеджеры должны ходить вверх и вниз, из стороны в сторону на каждом этапе пути.

Что не так с моим OMC?

Рассмотрим два небольших тематических исследования.Один взят у производителя специальных материалов, другой — у компании, производящей капитальное оборудование на заказ. Оба являются примерами трех наиболее распространенных и изнурительных проблем, от которых страдают ОМС.

В компании по производству специальных материалов, когда клиенты жаловались на время цикла заказа, топ-менеджеры в ответ увеличили запасы незавершенного производства. В результате компания могла выполнять требования заказчиков с полуфабрикатов, а не начинать с нуля. В компании по изготовлению специального капитального оборудования, когда клиенты жаловались на медленные поставки, компания увеличила свои производственные мощности.Это означало, что у него всегда было достаточно возможностей, чтобы выполнить любой заказ.

Оба решения понравились покупателям. Кроме того, первое решение понравилось маркетологам компании, а второе — операционному отделу. Но ни одно из решений не удовлетворило высшее руководство, потому что даже по прошествии нескольких кварталов ни одно из них не принесло экономической отдачи, оправдывающей вложения. На самом деле оба решения только усугубили ситуацию. В компании по производству специальных материалов маркетинговый персонал воспользовался увеличением незавершенного производства, чтобы принимать заказы и осуществлять продажи, которые использовали эти запасы, но не приносили прибыли.А в компании по производству основного оборудования производственный персонал полагался на увеличившиеся мощности для удовлетворения маркетинговых требований, но позволил снизить производительность.

Следующий шаг, сделанный каждой компанией, был предсказуем. Высшее руководство, разочарованное неудачей этого решения и обеспокоенное продолжающимися склоками между отделами, призвало менеджеров в организации сплотиться вокруг «получения превосходной прибыли за счет предоставления высококачественной продукции и отличного обслуживания». Высшее руководство перевело слова «высшее качество» и «отличный сервис» в броские слоганы и плакаты, которые украшали офисные помещения и стены фабрик.Он включил цель «максимальной прибыли» в операционные бюджеты руководителей высшего звена. Кроме того, были сформированы межфункциональные команды, чтобы менеджеры могли практиковать совместное принятие решений для достижения новой, общекорпоративной цели.

В компании по производству специальных материалов звездный менеджер по продажам, которого повысили до генерального директора, создал межфункциональный исполнительный комитет для оценки квартальных доходов и целей по прибыли. Мы присутствовали на одном заседании этого нового комитета. Когда генеральный менеджер сел во главе стола, чтобы начать собрание, он выразил обеспокоенность тем, что подразделение вот-вот упустит свои цели по выручке и прибыли во втором квартале подряд.Члены комитета в ответ указали на другие отделы или извинились. Вице-президент по продажам составил подробные графики, чтобы продемонстрировать, что проблема не была вызвана недостаточным количеством заказов. Вице-президент по операциям подготовил подробные рабочие ведомости, показывающие, что многие заказы поступили слишком поздно в этом квартале, чтобы их можно было выполнить вовремя.

Однако, учитывая их новую совместную ответственность за прибыль, обе стороны согласились отложить такие аргументы и сосредоточиться на том, «как заработать квартал».«Все согласились отгрузить некоторые заказы клиентов до наступления срока их выполнения, потому что эти предметы можно было легко закончить из имеющихся запасов незавершенного производства. Хотя это решение задержит выполнение некоторых заказов с длительным циклом, комитет решил пока пожертвовать этими заказами и принять их в начале следующего квартала. Сразу после встречи члены комитета приступили к выполнению плана: продавцы звонили своим клиентам и уговаривали их принять досрочные поставки; производственный персонал перепланировал цех.

Из-за своего небольшого размера производитель основного оборудования на заказ не нуждался в таком формальном механизме координации деятельности. Генеральный директор просто включился в повседневную работу всех функциональных областей и настаивал на немедленном выслушивании всех жалоб клиентов. Во время посещения этой компании мы услышали, как представитель службы поддержки клиентов разговаривает по телефону с покупательницей, которой только что сказали, что ее заказ будет задержан. Заказчик возразил и попросил объяснений.После долгих подшивок и болтовни представитель объяснила, что ее заказ был «перераспределен» другому покупателю, которому продукт нужен больше. Клиент по телефону, который приобрел продукцию у компании в относительно большом количестве, потребовал разговора с генеральным директором, и, согласно новой политике, был немедленно подключен. Когда генеральный директор услышал жалобу этого важного клиента, он сразу же поставил заказ на первое место в списке приоритетов.

Но, несмотря на такие героические усилия обеих компаний, обслуживание клиентов продолжало падать, а финансовые результаты не улучшались.В компании по производству материалов клиенты, которые ожидали более поздней доставки своих заказов, получали их неожиданно рано, а те, кто нуждался в них раньше, получали их поздно. В компании по производству капитального оборудования мелкие клиенты, которые не знали генерального директора лично или не понимали, как добраться до него, обнаруживали, что их заказы постоянно прерываются. В обеих компаниях не было реального прогресса в направлении реального удовлетворения потребностей клиентов, улучшения обслуживания или увеличения прибыли. Ни одна из компаний не смогла справиться с тремя критическими проблемами, заложенными в их циклы управления заказами: горизонтальные и вертикальные разрывы, плохая приоритизация заказов и неточная оценка затрат и ценообразования.

Компания по производству специальных материалов страдала от фундаментального горизонтального разрыва: отделы маркетинга и производства не разделяли одинаковые приоритеты в отношении потребительской ценности, выбора заказа и срочности заказа. Настоящим решением этой проблемы было поощрение и укрепление взаимопонимания между этими двумя критически важными элементами OMC. И маркетинговый, и производственный отделы должны были выяснить, как их часть цикла управления заказами создает ценность для клиентов и где они теряют заказы клиентов при горизонтальной передаче.Вместо этого компания ввела дорогостоящий буфер, чтобы покрыть разрыв между функциями — полуфабрикаты, а когда это не удалось, она решила пожертвовать реальным обслуживанием клиентов, чтобы удовлетворить свои краткосрочные финансовые потребности. Немедленное решение — просто отгрузка заказов в зависимости от количества времени, которое потребуется для их выполнения, — просто переносит проблему из одного квартала в другой, не устраняя системный сбой. Когда наступит следующий квартал, высшему руководству все равно придется бороться с горизонтальными пробелами, отсутствием выбора заказов и приоритезации, а также неспособностью потока заказов создавать ценность для клиента.

Те же основные системные проблемы существовали у производителя нестандартного капитального оборудования. Однако из-за небольшого размера организации эта компания выбрала простое политически целесообразное решение — позволить генеральному директору решать — и наложила его на дорогое финансовое решение — добавив производственные мощности. Если раньше компания страдала от вертикальных разрывов, когда люди в окопах не понимали стратегии, разработанной в высшем руководстве, вмешательство генерального директора в заказы клиентов только усугубляло эти разрывы.Участие генерального директора не решило системных проблем; он просто заменил свои суждения и знания на мнения подчиненных. Пагубное влияние на моральный дух сотрудников более чем компенсирует любое немедленное повышение признательности клиентов. Если бы генеральный директор вложил всю свою энергию в то, чтобы помочь сотрудникам понять, как каждый заказ создает ценность для клиентов, имеет определенные затраты и требует определенного времени на обработку, и если бы он сообщил о важности всего OMC, он бы вызвал большее удовлетворение клиентов. повышение морального духа сотрудников и повышение рентабельности без добавления дорогостоящих производственных мощностей.

Как исправить мой OMC?

Компании нужно много работать, чтобы улучшить цикл управления заказами. Наиболее успешные усилия включают три основных элемента: анализ, системную направленность и политическую стратегию. Каждый из них играет свою роль в общем обновлении OMC и требует разных методов реализации, поэтому давайте рассмотрим каждый по очереди.

: нарисуйте свой OMC и нарисуйте пробелы.

В ходе нашего исследования мы посетили ряд компаний, которые активно занимались проверкой своих OMC с целью улучшения.Но только двое добились прогресса. Примечательно, что оба они начали с попытки понять весь OMC от начала до конца. И они не создали диаграмму на отдельном листе бумаги или стандартный формат отчета. Скорее, одна из этих компаний построила «военные комнаты»: два смежных офиса, похожих на бункеры. Стены обоих залов были сделаны из плаката, покрытого листами бумаги с цветовой кодировкой и трикотажной пряжей, которые графически отображали последовательность заказов от первого до последнего, выделяя проблемы, возможности и потенциальные действия.Из-за множества листов бумаги, которые накладывались друг на друга, вся диаграмма легко превышала 200 футов в длину.

Этот визуальный инструмент позволил людям из разных функций и на разных уровнях организации принять OMC как материальную сущность. Каждый мог обсудить поток заказов, поставив перед собой четкую общую картину. И за счет визуального представления OMC диаграмма гарантировала, что разногласия по поводу проблем будут сосредоточены на фактах, а не на мнениях о том, как работает OMC.

Второй тип успешного анализа требует, чтобы компании смотрели на OMC с точки зрения клиента. Например, в одной компании внутренняя система измерения показала, что 98% всех заказов выполнялись вовремя. Но другой подробный опрос показал, что только 50% клиентов заявили, что удовлетворены поставками. Компания не могла согласовать эти два отчета, пока менеджеры не посмотрели на проблему с точки зрения клиента и не сравнили ее со своей собственной точкой зрения. Например, в ходе опроса клиентов измерялась дата, когда клиент фактически получил заказ, но внутренняя система компании основывалась на дате отправки заказа.Если заказ состоял из 100 наименований, и компания правильно отгрузила 99 из этих товаров, внутренний отчет зафиксировал 99% безупречной отгрузки. Но заказчик, которому потребовались все 100 наименований до начала работы, зафиксировал заказ как полный отказ. Кроме того, если заказ содержал неправильно отгруженный товар, компания вообще не регистрировала ошибку. Конечно, заказчик сделал это, потому что неправильный товар мог легко помешать его или ее способности выполнять работу. Как только эта компания осознала разницу между своей точкой зрения и точкой зрения клиента, она переключилась на точку зрения клиента в качестве основы для своей системы отслеживания.

Наконец, успешные компании недвусмысленно заявили, что их цели — удовлетворенные клиенты, более высокая прибыль и устойчивое конкурентное преимущество — без ущерба для любого из этих элементов. Одна компания поняла, что, хотя в настоящее время она полагается на обширные конкурентные торги, ей придется начать отслеживать свои собственные проценты выигрышей и проигрышей по типу клиента, географии, типу заказа и другим важным данным для достижения своих более крупных целей. Затем менеджеры могут использовать эти данные для анализа взаимосвязи между ценами компании и ее конкурентами, а также между объемом и ценой.Это, в свою очередь, может привести к увеличению цены и доли рынка, а также к меньшим затратам усилий на непривлекательный или недостижимый бизнес.

Системный фокус: соедините кусочки вместе; переходить границы.

Анализ цикла управления заказами должен подчеркнуть этот фундаментальный момент: OMC — это система, и руководители должны управлять ею как системой. Цель, конечно же, состоит в том, чтобы соединить горизонтальные части в единое гармоничное целое. Чтобы способствовать такому согласованию, менеджеры имеют в своем распоряжении ряд инструментов.Например, через систему вознаграждения компании менеджеры могут вводить совместные планы вознаграждения, которые побуждают сотрудников к общесистемному взгляду на результаты деятельности компании. Или, при разработке показателей производительности, менеджеры могут включать числа, отражающие производительность вне границ или во всей системе.

Пожалуй, самый мощный инструмент, который могут использовать менеджеры, — это межфункциональные или межведомственные инвестиции в проекты. Эти расходы не только сближают различные подразделения, но также могут привести к существенной финансовой прибыли для компании.Конечно, в большинстве компаний лидеры проектов принимают решения в процессе бюджетирования капиталовложений. Большинство сторонников проектов принимают проекты в своих собственных отделах или функциях. Проекты, которые пересекают границы, обычно остаются сиротами, потому что им не хватает чемпионов. Даже с чемпионами такие проекты требуют трудных, длительных переговоров и часто откладываются или терпят неудачу. Но именно по этой причине проекты, выходящие за рамки отделов, могут создавать единую атмосферу. Когда генеральный директор или главный операционный директор лично поддерживает инвестиции, вся компания получает сообщение о том, что эти инвестиции отражают новую перспективу.Примечательно, что межведомственные проекты, обычно недофинансируемые годами, часто приносят наибольшую отдачу организации с точки зрения реальных улучшений и финансовых результатов.

Информационная система компании также может играть важную роль. Компьютерные технологии — важнейший инструмент для интеграции многих этапов цикла управления заказами. Например, прямые компьютерные связи с клиентами и интегрированные внутренние компьютерные системы обычно приводят к снижению затрат и лучшему анализу.И хотя обработка заказов была одним из первых видов компьютеризации во многих компаниях, пришло время обновить и реинжиниринг таких систем. Когда менеджеры проходят через весь OMC, у них есть возможность спросить, можно ли улучшить каждый шаг за счет автоматизации или, возможно, полностью исключить его с учетом новых технологий и процессов. Например, при наличии более надежных компьютерных систем все еще требуется резервное копирование вручную? Или данные могут быть собраны в источнике, чтобы избежать повторного ввода и неизбежных канцелярских ошибок?

Все эти инструменты управления персоналом и информационными технологиями подтверждают идею, представленную OMC, о том, что основная работа компании проходит через границы.А поскольку устаревшие или ненужные задачи затрудняют координацию, все части системы должны соответствовать друг другу, чтобы беспрепятственно удовлетворять потребности клиентов.

Политическая стратегия: Приготовьтесь к приказу.

Учитывая, что цикл управления заказами имеет решающее значение для многих повседневных операционных решений, он часто находится в центре всех политических маневров в компании. На самом деле политика OMC никогда не исчезнет; работать горизонтально в вертикальной организации всегда в лучшем случае сложно.В нашем исследовании мы увидели упрямых генеральных директоров и высокопоставленных генеральных менеджеров подразделений, вынужденных признать свое поражение, столкнувшись с упорством функционального персонала. Мы наблюдали, как молодые, аналитически ориентированные менеджеры с новаторскими идеями сталкиваются с незаинтересованностью, недоверием и эгоизмом — и с треском терпят поражение. Люди, которые могут добиться успеха в межведомственном управлении, обычно являются закаленными ветеранами, которые понимают политику компании и могут нажиться на одолжении. Но даже они не добьются успеха без видимой поддержки сверху.

Один из способов улучшить ситуацию в любой компании — это «замкнуть петлю» между поставщиками услуг и разработчиками стратегии или, другими словами, связать компании вместе через цикл управления заказами. Менеджеры должны попробовать то, что мы сделали в нашем исследовании: мы привязали себя к заказу и буквально следовали ему на каждом этапе OMC. Когда менеджеры делают это, спускаясь с руководящих высот на более низкие уровни организации, они вступают в контакт с критически важными людьми, такими как представители службы поддержки клиентов и планировщики производства.Представители, планировщики, обработчики заказов, клерки по доставке и многие другие — это те, кто знает подробную информацию о потребностях клиентов. Например, покупатели могут захотеть, чтобы продукт доставлялся в бочке, а не в пакете, или предпочли бы пластиковую упаковку пенополистиролу.

Для большинства руководителей большинства компаний просто не существует организационной структуры, позволяющей выслушивать людей на всех уровнях и отвечать им. Политика McDonald’s, согласно которой руководители регулярно работают за стойкой, является достойным примером создания такой возможности.Требование от топ-менеджеров работать кассирами и поварами служит сигналом о ценностях компании для всего персонала и позволяет руководителям лично испытать OMC.

Однако эта идея может выродиться в пустой жест или просто еще одну причуду менеджмента. Возьмем, к примеру, визиты генерального директора к клиентам, которые становятся официальными государственными визитами, во время которых главы корпораций обсуждают отношения компании на уровне абстракции, который имеет мало общего с реальностью. В большинстве предприятий менеджеры могут узнать больше от продавцов, представителей службы поддержки клиентов, планировщиков производства и грузоотправителей, чем от генерального директора клиента.

В большинстве предприятий менеджеры могут узнать больше от продавцов, представителей службы поддержки клиентов, планировщиков производства и грузоотправителей, чем от генерального директора клиента.

Слишком часто менеджеры, которые пытаются сосредоточиться на внутренних конфликтах напрямую, не составляя схемы OMC, сталкиваются с препятствиями из-за политики и непокорных сотрудников. Но настенные диаграммы и межведомственные измерения, порожденные фокусированием на OMC, могут создать общее видение, выходящее за рамки вертикальной политики.Клиент не участвует в организационных распрях, и когда компания принимает точку зрения клиента, политика должна принять другой, более продуктивный поворот.

Менеджеры, которые пытаются сосредоточиться на внутренних конфликтах, не составляя схемы OMC, часто сталкиваются с препятствиями из-за политики и непокорных сотрудников.

Каковы преимущества исправления моего OMC?

Когда компании улучшают свои циклы управления заказами, есть три важных преимущества.Прежде всего, они получат большее удовлетворение от клиентов. Компании будут быстрее выполнять заказы, работать более аккуратно и в целом выполнять свои обещания, данные клиентам. Хорошо организованный OMC оказывает огромное влияние на клиентов: большинство OMC работают хуже всего, когда спрос на них самый высокий, а это означает, что наибольшее количество клиентов получают услуги самого низкого качества. Исправление OMC обращает вспять эту нисходящую тенденцию.

Большинство OMC работают хуже всего, когда спрос самый высокий, а это означает, что наибольшее количество клиентов пользуются услугами самого низкого качества.

Во-вторых, отступят межведомственные проблемы. Когда OMC не работает должным образом, это одновременно отражает и вызывает огромные внутренние противоречия в компании. Люди в каждом отделе чувствуют, что они много работают для достижения своих целей, и разочаровываются в других функциях, когда обслуживание клиентов или финансовые показатели не соответствуют требованиям. В отсутствие объединяющих усилий и признаков улучшения борьба может начать жить собственной жизнью и стать еще более разобщающей, чем операционные проблемы, с которых началась битва.Системный взгляд помогает каждому понять, что все отделы взаимозависимы.

Когда цикл управления заказами не работает должным образом, он одновременно отражает и вызывает огромные внутренние противоречия.

Наконец, компании улучшат свои финансовые показатели. Мы видели, как компании теряли продажи, растратили рабочую силу и некачественно инвестировали из-за плохих циклов управления заказами. Как правило, компании тратят деньги на решение своих проблем, наращивая избыточные мощности, добавляя инвентарь или увеличивая количество убитых — все это дорого, но ни одно из них не решает настоящую проблему.Простой факт заключается в том, что при плохом управлении OMC большие продажи, более низкие затраты, более высокие цены и меньшие инвестиции кажутся невозможными. Но когда цикл управления заказами работает эффективно, компания может достичь этих и многих других целей.

границ | Генетические варианты проникновения вируса в зародышевые линии и врожденный иммунитет могут повлиять на восприимчивость к инфекции SARS-CoV-2: к оценке полигенного риска для стратификации риска

Введение

Коронавирус-2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), вирус, ответственный за продолжающуюся пандемию COVID-19, еще заразил более 108 миллионов человек во всем мире с зарегистрированным уровнем смертности от 0.5 и 10% в разных странах (1). SARS-CoV-2 — это новый коронавирус, первоначально обнаруженный в Китае. Конкретный механизм, с помощью которого он заражает людей и влияет на здоровье человека, полностью не изучен. Клинические характеристики COVID-19 обычно включают лихорадку, усталость, сухой кашель и одышку, в то время как тяжелые инфекции могут привести к двусторонней пневмонии и опасному для жизни остром респираторному дистресс-синдрому (ОРДС). Хотя тяжелые осложнения обычно проявляются у пожилых пациентов с сопутствующими хроническими заболеваниями (например,g., высокое кровяное давление, диабет) молодые здоровые люди также могут страдать от критических последствий болезни, требующих интенсивной терапии. Широкий диапазон восприимчивости к болезням, особенно у молодых пациентов, предполагает, что различия в генетическом фоне людей могут способствовать этим изменениям. Фактически, анализ предыдущих, не связанных инфекционных заболеваний предоставляет четкие доказательства того, что определенные защитные генетические вариации обогащаются в популяциях, где определенные инфекции являются эндемичными.Например, серповидно-клеточная активность и наличие специфических антигенов HLA в африканских популяциях снижает восприимчивость к малярийной инфекции (2, 3). Другой пример, Δ32, делеция из 32 пар оснований гена CCR5 предотвращает проникновение вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в клетку, что приводит к эффективной устойчивости к ВИЧ-инфекции у лиц, гомозиготных по этому варианту (4).

В настоящем обзоре мы стремимся обобщить ранее опубликованные исследования генотипа-фенотипа генов, которые могут играть роль в восприимчивости к COVID-19.Связь между различными однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) и определенными признаками изучалась с использованием целевых и полногеномных подходов. В случае целевого подхода выбор конкретных генов / SNP, основанный на гипотезах, был проанализирован в случаях и в контроле, в то время как во время полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) возможно обнаружение новых геномных локусов с восприимчивостью к различным признакам / заболеваниям. Наше исследование сосредоточено на генетических вариантах 2 ключевых процессов инициации заболевания: проникновение вируса, распознавание и ответ со стороны врожденной иммунной системы.Кроме того, поскольку в настоящее время ведется несколько международных совместных работ по предоставлению крупномасштабных данных о геномной чувствительности, мы предполагаем, что хорошо зарекомендовавшая себя оценка полигенного риска могла бы оптимально использовать полученные знания.

Вирусный доступ

Большое внимание было уделено расшифровке того, как SARS-CoV-2 включается в клетки человека. Ключевые данные в этом отношении получены из исследований, посвященных SARS-CoV, ответственной за эпидемию SARS в 2002–2003 гг., Которая на 79,6% идентична последовательностям SARS-CoV-2 (5).Фактически, спайковый белок SARS-CoV связывается с ангиотензин-превращающим ферментом 2 (ACE2), который служит рецептором для вируса (6), и недавние данные подтвердили, что SARS-CoV-2 также связывает ACE2 in vitro ( 7–9). Дальнейшие анализы показали, что спайковый белок SARS-CoV-2 расщепляется трансмембранной протеазой серин 2 (TMPRSS2) (7), облегчая проникновение вируса. Также следует отметить, что и ACE2, и TMPRSS2 в основном экспрессируются в транзиторных секреторных клетках бронхов (10), что указывает на предрасположенность нижних дыхательных путей.Кроме того, было показано, что пропротеинконвертаза FURIN предварительно активирует проникновение вируса SARS-CoV-2 (11), в то время как дополнительные факторы, такие как PIKfyve, TPCN2 и катепсин L ( CTSL ), также имеют решающее значение в этом процессе (12). .

Таблица 1 суммирует генетические варианты вышеупомянутых генов с предполагаемыми результатами генотипа-фенотипа. Основная физиологическая функция ACE2 — катализировать гидролиз ангиотензина I и ангиотензина II до ангиотензина (1–9) и ангиотензина (1–7), соответственно, что способствует регуляции артериального давления (34).Таким образом, многочисленные исследования ассоциации SNP были направлены на установление роли ACE2 генетических вариантов в определенных сердечно-сосудистых и метаболических признаках. В нескольких популяциях полиморфизмы ACE2 были связаны с предрасположенностью к сердечно-сосудистым и метаболическим заболеваниям, включая гипертонию и сахарный диабет 2 типа, что подчеркивает потенциальное функциональное влияние этих SNP на экспрессию и / или функцию ACE2 (13–21). SNP TMPRSS2 был связан с генетическим слиянием TMPRSS2-ERG , которое является частым молекулярным явлением при раке простаты (22, 23).Что еще более важно, исследование пациентов с пандемией свиного гриппа 2009 года, вызванной вирусом гриппа h2N1, показало, что TMPRSS2 SNP rs2070788 связано с серьезностью заболевания (24). Кроме того, генотип-специфическая экспрессия TMPRSS2 была подтверждена в тканях легких человека в отношении rs2070788 и rs383510, причем последний был помечен по первому полиморфизму. Механически было обнаружено, что rs383510 усиливает транскрипцию мРНК TMPRSS2, и также было обнаружено, что эти 2 SNP связаны с восприимчивостью к вирусу гриппа H7N9 (24).

Таблица 1 . Генотип-фенотипические ассоциации генов, участвующих в проникновении вируса SARS-CoV-2.

Определенные высокопроизводительные скрининговые исследования идентифицировали rs4702, распространенный генетический вариант пропротеинконвертазы FURIN , как фактор восприимчивости к шизофрении и гипертонии (25, 26), в то время как другие исследования коррелировали другой SNP rs17514846 с другими различными признаками, включая ишемическую болезнь сердца, метаболический синдром. и долголетие (27–29).

Хотя мы не обнаружили исследований ассоциации SNP для PIKfyve, было обнаружено, что определенные варианты гена TPCN2 , кодирующего катион-селективный ионный канал, связаны с сахарным диабетом 2 типа (T2DM) и цветом волос (30, 31).В случае CTSL два исследования, проведенные на разных популяциях, подтвердили, что полиморфизм промотора коррелирует с гипертензией в азиатской и американской популяциях (32, 33).

Врожденный иммунитет

После успешного инфицирования SARS-CoV-2 клеток начинается сложный иммунный ответ, при котором требуется быстрый и скоординированный ответ врожденного иммунитета (35). После инфекции врожденная иммунная система распознает вирусные антигены в основном с помощью RIG-I-подобных рецепторов (RLR) и Toll-подобных рецепторов (TLR) (35).На первом этапе RLR-зависимого иммунного ответа сенсоры цитоплазматической РНК RIG-I и MDA5 распознают вирусную РНК, после чего взаимодействие с митохондриальным антивирусным сигнальным белком (MAVS) инициирует изменения передачи сигналов, активируя регуляторный фактор интерферона IRF3 и IRF7 , в результате чего в продукции IFN типа I (IFN-α и IFN-β) и противовирусном ответе (35–38).

Дополнительная таблица 1 суммирует исследования ассоциации SNP, касающиеся агентов, участвующих в распознавании вирусов и ответной реакции врожденной иммунной системы.Было обнаружено, что несколько SNP RIG-I связаны с нейтрализующими уровнями антител после вакцинации против кори и краснухи, в то время как другие исследования показали, что SNP RIG-I связаны с карциномой носоглотки и заболеваниями рук, ног и рта, вызванными EV71 (39–43). MDA5 генетических вариантов были тщательно исследованы в отношении аутоиммунитета, при этом было обнаружено несколько ассоциаций с псориазом, системной красной волчанкой (СКВ), сахарным диабетом 1 типа (СД1), гипотиреозом и рассеянным склерозом (РС) (44–53).Полиморфизмы в MAVS были проанализированы в отношении воспалительной реакции, обнаружив, что rs7269320 связан с остеоартритом (54). Более того, в когорте афроамериканцев, где rs11

Во время TLR-опосредованного иммунного ответа TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9 воспринимают внутриклеточные, в то время как TLR2 и TLR4 обнаруживают внеклеточные вирусные антигены, связанные с клеточной поверхностью (35, 62). TLR передают сигнал путем связывания MyD88 и TRIF, которые, в свою очередь, стимулируют IRF3, IRF7 и NF-κB, усиливая ответ IFN типа I (35, 63–65).

Множество исследований случай-контроль проанализировали роль SNP, связанных с TLR, для здоровья и болезней. TLR3 SNP были связаны с инфекционными, аутоиммунными и неопластическими заболеваниями.Некоторые исследования продемонстрировали связь полиморфизмов TLR3 с вирусами гепатита B и C (HBV и HCV), вирусом простого герпеса (HSV), ВИЧ-инфекциями (66–72), в то время как SNP rs3775291, rs3775292, rs5743312 и rs7657186 были связаны с вакциной. -индуцированный иммунитет к менингококковой вакцине серогруппы C, определяемый по персистентности вирус-специфических IgG (73). rs3775291 также был связан с различными аутоиммунными заболеваниями, включая СКВ, ревматоидный артрит (РА) и саркоидоз (74–76). Что касается неопластических заболеваний, TLR3 генетических вариантов были связаны с раком груди, колоректального рака и носоглотки, а также служили прогностическими факторами при колоректальном раке (CRC) и злокачественной меланоме (MM) (42, 77–81).Несколько линий доказательств подтверждают связь между SLE и TLR7 SNP в различных популяциях (82–85), в то время как дополнительные исследования обнаружили корреляцию между полиморфизмами TLR7 и восприимчивостью к HCV и инфекции вируса чикунгунья, астме и возрастной дегенерации желтого пятна. (86–89). Связь между rs3764880 из TLR8 и восприимчивостью к туберкулезу у мужчин была подтверждена в популяциях Европы, России и Китая (90–92), а другие SNP из TLR8 были связаны с астмой, СКВ и инфекцией вируса чикунгунья (84, 87, 88).Что касается четвертых внутриклеточных вирусных антигенов, воспринимающих TLR, TLR9 имеет 4 SNP, которые, как было обнаружено, связаны с несколькими инфекционными, аутоиммунными и неопластическими заболеваниями. Подтвержденные ассоциации с инфекционными заболеваниями включают малярию, цитомегаловирус (ЦМВ) и туберкулез (90, 93–97), в то время как люди с определенным полиморфизмом TLR9 более восприимчивы к постинфекционному синдрому раздраженного кишечника, СКВ и волчаночному нефриту, болезни Грейвса. сопутствующая офтальмопатия и РА (98–104).Что касается неопластических заболеваний, острый миелоидный лейкоз (AML) и рак шейки матки также были связаны с TLR9 генетическими вариантами (105–107), в то время как rs187084 считается прогностическим фактором у пациентов с раком простаты (108).

TLR2 и TLR4 , вероятно, являются наиболее широко исследуемыми генетическими вариантами в рамках нашего обзора. Подобно исследованиям, проведенным с другими генами TLR, было обнаружено, что TLR2 полиморфизмов связаны с туберкулезом и ЦМВ-инфекцией (90, 109–111) и имеют дополнительную патогенную роль в отношении бактериального вагиноза у ВИЧ-инфицированных пациентов, рецидивирующего вульвовагинального кандидоза, агрессивного также предлагались периодонтит, неонатальный сепсис, болезнь Лайма, пневмония и реактивный артрит (112–119).SNP rs3804100 был связан с уровнями антител к кори после иммунизации, тогда как rs5743708 был связан с носительством Staphylococcus aureus через нос (120, 121). Аутоиммунные расстройства, связанные с TLR2, SNP включают псориаз и СД1 (122, 123), в то время как гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), лимфома маргинальной зоны, плоскоклеточный рак полости рта и гортани, а также прогноз женщин с раком груди также связаны с определенными генетическими факторами. варианты TLR2 (124–127).

TLR4 полиморфизмов были связаны с различными инфекционными заболеваниями.Явный туберкулез связан с rs11536889, rs12377632, rs1927911 и rs7873784 (109, 110, 128), в то время как дополнительные связанные с инфекцией заболевания включают сепсис и связанную с сепсисом органную недостаточность для rs11536889 и инфекцию Chlamydia trachomatis у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза1927911 для rs1927911 (129–131). Наиболее интенсивно изученный TLR4 SNP, rs4986790 связан с широким спектром инфекций, включая грамотрицательные бактерии и бактерии Mycobacterium в группах высокого риска, тяжелую респираторно-синцитиальную вирусную болезнь, клиническую малярию, рецидивирующий цистит, хронический полостной аспергиллез легких, инфекцию ВГС. и прогноз для людей, инфицированных HBV (132–141).Он также, вероятно, влияет на секрецию IL-4 после вакцинации против кори (142). Другой SNP TLR4 , rs5030717 связан со средним отитом у детей (143).

Что касается аутоиммунных заболеваний, TLR4 SNP связаны с анкилозирующим спондилитом, РА, гигантоклеточным артериитом и преэклампсией (144–147). Кроме того, rs10759932 и rs4986790 связаны с острым отторжением после трансплантации почки и легкого соответственно (148, 149). Несколько полиморфизмов TLR4 (rs10759932, rs10983755, rs11536889, rs1927911, rs2149356 и rs4986790) связаны с восприимчивостью к раку желудка, при этом повышающая риск инфекция Helicobacter pylori может играть важную роль (150–154).Другие опухоли, связанные с TLR4 генетическими вариантами, включают HCC, рак простаты, CRC и неходжкинскую лимфому (NHL) (79, 155–160).

Генетические варианты адапторной молекулы MYD88 связаны с восприимчивостью к туберкулезу, болезнью Бюргера и ответом на лечение у пациентов с РА (90, 161–163). SNP другого ключевого агента-адаптера, TRIF, связаны с восприимчивостью к пневмонии и раком щитовидной железы (164, 165).

В дополнение к IFN-ответу типа I распознавание вирусов в системе врожденного иммунитета приводит к активации NF-kB.NF-kB — это мультипротеиновый комплекс, состоящий из NFKB1, NFKB2, RELA, RELB и REL (166). Ответ IFN типа I и активация NF-kB приводят к продукции IL-6 и IL-8 (35). Активация этих медиаторов способствует воспалению и сложному противовирусному иммунному ответу (35).

Являясь ключевым игроком в воспалительной реакции, генетических вариантов NFKB1 также были связаны с атеросклеротическими проявлениями, включая ишемическую болезнь сердца, острый коронарный синдром, дилатационную кардиомиопатию и ишемический инсульт (167–173).Полиморфизм промотора rs28362491 связан с инфекцией ВГС и аутоиммунными заболеваниями, включая болезнь Бехчета и СКВ (174–176), тогда как rs3774937 связан с острым отторжением после трансплантации почки (177). Неопластические заболевания, связанные с SNP NFKB1 , включают CRC, лимфому Ходжкина, NHL, плоскоклеточный рак шейки матки, рак печени, щитовидной железы, груди и легких (178–186). Было обнаружено, что rs11574851 из NFKB2 связан с восприимчивостью к RA среди пациентов с положительными антителами к цитруллинированному белку (187), в то время как у здоровых женщин rs1049728 из RELA связан с концентрацией растворимого ICAM-1, который является эндотелием. производный маркер воспаления (188).Было показано, что генетические варианты REL связаны с различными аутоиммунными заболеваниями, включая РА, псориаз и целиакию (189–193).

Было показано, что полиморфизм IL6 предрасполагает к туберкулезу легких, острому повреждению легких у пациентов с синдромом системной воспалительной реакции и постинфекционным синдромом раздраженного кишечника (98, 194, 195). Также была предложена ассоциация с РА (196). Было показано, что rs1800795 играет важную роль в прогнозе пациентов после трансплантации почек и легких (197–199). IL6 SNPs также подтвердили свою роль в предрасположенности к различным сердечно-сосудистым заболеваниям, включая гипертонию и инсульт (200–202).

IL-8 кодируется геном CXCL8 , SNP которого, как было показано, связаны с инфекционными, аутоиммунными и неопластическими заболеваниями. Было показано, что обыкновенные угри, хронический пародонтит и инвазивный аспергиллез у пациентов с ослабленным иммунитетом связаны с различными вариантами (203–205). Аутоиммунные заболевания, включая идиопатический фиброз легких, детская IgA-нефропатия, эрозивный красный плоский лишай ротовой полости, детская астма и болезнь Грейвса, также были связаны с генетическими вариантами CXCL8 (206–210).Что касается неопластических заболеваний, немелкоклеточный рак легкого и рак желудка были предположительно связаны с SNP CXCL8 (154, 211, 212).

В заключение, подавляющее большинство обсуждаемых SNP проявляют плейотропные эффекты, среди которых частое присутствие различных аутоиммунных и связанных с инфекцией признаков подчеркивает их предполагаемое участие в восприимчивости и тяжести COVID-19.

На пути к прецизионной оценке риска: прогнозирование восприимчивости и серьезности COVID-19 на основе полигенной оценки риска

Поскольку генетическая предрасположенность к COVID-19 является постоянной темой нескольких крупных международных совместных работ, мы ожидаем получить большое количество доказательств, касающихся локусов восприимчивости в ближайшем будущем.Действительно, недавние исследования выявили варианты зародышевой линии TLR3- и IRF7-зависимого иммунитета IFN типа I, которые ассоциируются с более тяжелой инфекцией COVID-19 (213). В частности, вызывающие заболевание варианты зародышевой линии были обнаружены в TLR3, UNC93B1, TICAM1, TBK1, IRF3, IRF7, IFNAR1 и IFNAR2 у пациентов с опасным для жизни COVID-19 (213). Другое недавнее исследование, анализировавшее 1610 пациентов с COVID-19 и 2205 контрольных субъектов из первой волны в сильно пораженных Италии и Испании, обнаружило 2 хромосомных локуса на третьей и девятой хромосоме со значительной ассоциацией с пациентами с COVID-19 (214).На третьей хромосоме пораженная область включает несколько субъектов, которые могут изменять восприимчивость к COVID-19, включая хемокиновые рецепторы, а на девятой хромосоме сигнал ассоциации совпал с локусом группы крови AB0 ​​(214). Группа крови AB0 ​​была независимо связана с восприимчивостью к COVID-19 (214–216). Необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить эти ассоциации в независимых популяциях.

Применение этих знаний для выявления людей с повышенным риском тяжелого заболевания может помочь определить их приоритетность для вакцинации и более строгих мер защиты.Поскольку восприимчивость и тяжесть COVID-19, по-видимому, имеют полигенную основу, мы предполагаем, что курируемая полигенная оценка риска (PGRS) может облегчить выявление людей с высоким риском заражения (рис. 1). Основываясь на полногеномном анализе, оценки полигенного риска позволяют выявлять лиц с высоким риском при различных заболеваниях, точно настраивая более широко используемую стратификацию риска в зависимости от исходных антропометрических и физиологических характеристик (217, 218). Последний GWAS по когорте пациентов с COVID-19 из США.К. обнаружил восемь ведущих вариантов из независимых общегеномных значимых областей, включая rs2236757 в IFNAR2 , кодирующих интерферон α и β субъединицу 2 рецептора (219). Хотя индивидуальное отношение шансов для каждого из относительно частых вариантов варьируется от 1,3 до 2,1, комбинированное отношение шансов в случае наличия всех этих вариантов восприимчивости возрастает до 29,5, что подчеркивает применимость полигенной оценки риска (219).

Рисунок 1 . Шкалы полигенного риска могут помочь выявить людей из группы высокого риска в отношении восприимчивости и тяжести COVID-19.Фактическая восприимчивость и тяжесть COVID-19 широко варьируется в зависимости от населения (левая панель, более красные люди — больше, более зеленые люди менее предрасположены к тяжелой болезни COVID-19). Полногеномные ассоциативные исследования могут выделить группу SNP, из которых может быть построена клинически значимая оценка полигенного риска (правая панель). Цветные квадраты обозначают наличие аллеля риска (красный) или альтернативного аллеля (зеленый) у каждого человека. Интенсивность красного цвета соответствует отношению шансов аллеля риска по сравнению с альтернативным аллелем.Результирующие значения отношения шансов для каждого SNP обозначены цветом как оценка полигенного риска (оранжевый фон). Персонализированные оценки риска хорошо коррелируют с фактическим риском COVID-19, однако дополнительные экологические, антропометрические факторы и сопутствующие заболевания также изменяют фенотип.

Помимо восприимчивости к COVID-19, можно также включить генетические предикторы тяжести заболевания и ответа на лечение. В частности, на основе эффективности введения глюкокортикоидов, подтвержденной рандомизированным контролируемым клиническим исследованием RECOVERY (220), было бы интересно посмотреть, влияют ли фармакогенетические модификаторы действия, чувствительности и метаболизма глюкокортикоидов на тяжесть инфекции COVID-19 и лечения. ответ (221).

Важно отметить, что большинство наблюдаемых ассоциаций в Таблице 1 и Дополнительной Таблице 1 были подтверждены только в определенных популяциях. Путем анализа популяционно-специфичных аллельных частот рассмотренного вирусного проникновения и рассмотренных SNP, связанных с врожденным иммунитетом (дополнительная таблица 2), мы можем сделать вывод, что большие вариации в частотах SNP могут сильно влиять на их связь с различными признаками в избранных популяциях. Кроме того, выраженные различия в частотах аллелей риска 8 предложенных SNP, связанных с COVID-19 (219), присутствуют в разных популяциях (дополнительная таблица 3).Более того, эти различия, скорее всего, изменяют эпистатические взаимодействия между генами, добавляя дополнительный уровень сложности (222).

Следовательно, наблюдаемая популяционная зависимость ассоциаций генотип-фенотип, вероятно, приведет к популяционно-специфическим PGRS, а не к универсальному PGRS, оптимальному для всех популяций. Для устранения этих различий необходимы целенаправленные усилия по выполнению популяционных GWAS в отношении восприимчивости и тяжести COVID-19 для построения популяционных PGRS.

Обсуждение

Сбои, вызванные пандемией COVID-19, пока не имеют неизвестных последствий для всего человеческого общества, а также для здоровья каждого пострадавшего пациента. Понимание предрасположенности к этому заболеванию важно для выявления людей из группы высокого риска, а также для расшифровки молекулярных механизмов, необходимых для развития клинического фенотипа. Проникновение вирусов и врожденный иммунитет являются ключевыми механизмами инициации инфекции SARS-CoV-2. Мы провели тщательный обзор литературы, посвященной исследованиям ассоциации генотип-фенотип в отношении агентов этих механизмов.Наши результаты показали, что SNP в генах этих процессов часто связаны с восприимчивостью к различным бактериальным и вирусным инфекциям. Кроме того, с этими генами связаны несколько аутоиммунных заболеваний, что подчеркивает разнообразные иммунные последствия этих генетических вариантов. Основываясь на подтвержденных ассоциациях, весьма вероятно, что вышеупомянутые SNP могут придавать измененную восприимчивость к инфекции SARS-CoV-2 и ее сложным клиническим последствиям.

Помимо проникновения вирусов и врожденного иммунитета, другие механизмы, включая адаптивный иммунитет, также имеют первостепенное значение в отношении восприимчивости к COVID-19 (35).Чтобы лучше охарактеризовать предполагаемые локусы геномной чувствительности, необходимы хорошо спланированные международные исследования геномных ассоциаций (GWAS).

Поскольку несколько GWAS по генетической восприимчивости хозяина продолжаются, предлагается обнаружить несколько локусов геномной восприимчивости. Перевод этих вариантов индивидуальной восприимчивости в клинически значимые баллы полигенного риска позволит в полной мере использовать полученные знания для легкого выявления лиц с высоким риском, которым в первую очередь следует вакцинация и более строгие меры защиты.

Учитывая все обстоятельства, генетические варианты генов проникновения вирусов и врожденного иммунитета могут влиять на восприимчивость и прогноз COVID-19. Дальнейшие GWAS необходимы для лучшей характеристики локусов восприимчивости и разработки клинически значимых стратегий стратификации риска.

Взносы авторов

VG участвовал в оформлении, проводил поиск литературы и составлял рукопись. А.Б. участвовал в поиске литературы. JP внесла свой вклад в дизайн и поиск литературы.AP разработала обзор, внесла свой вклад в дизайн и поиск литературы. Все авторы прочитали и согласились с окончательной рукописью.

Финансирование

Авторы хотели бы выразить признательность Министерству человеческих ресурсов за финансовую поддержку (ÁEEK / 41872-16 / 2020) и Тематической программе повышения квалификации 2019 (TUDFO / 51757/2019-ITM).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.653489/full#supplementary-material

Список литературы

3. Хилл А.В., Оллсопп К.Э., Квятковски Д., Ансти Н.М., Твумаси П., Роу П.А. и др. Общие западноафриканские антигены HLA связаны с защитой от тяжелой малярии. Природа . (1991) 352: 595–600. DOI: 10.1038 / 352595a0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4.Лю Р., Пакстон В.А., Чхве С., Серадини Д., Мартин С.Р., Хорук Р. и др. Гомозиготный дефект корецептора ВИЧ-1 является причиной устойчивости некоторых многократно подвергавшихся воздействию людей к инфекции ВИЧ-1. Ячейка . (1996) 86: 367–77. DOI: 10.1016 / S0092-8674 (00) 80110-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Чжоу П., Ян XL, Ван XG, Ху Б., Чжан Л., Чжан В. и др. Вспышка пневмонии, связанная с новым коронавирусом, вероятно, происхождения летучих мышей. Природа .(2020) 579: 270–3. DOI: 10.1038 / s41586-020-2012-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Ли В., Мур М.Дж., Васильева Н., Суй Дж., Вонг С.К., Берн М.А. и др. Ангиотензин-превращающий фермент 2 является функциональным рецептором коронавируса SARS. Природа . (2003) 426: 450–4. DOI: 10.1038 / nature02145

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Хоффманн М., Кляйне-Вебер Х., Шредер С., Крюгер Н., Херрлер Т., Эриксен С. и др.Вход в клетки SARS-CoV-2 зависит от ACE2 и TMPRSS2 и блокируется клинически доказанным ингибитором протеазы. Ячейка . (2020) 181: 271–80.e8. DOI: 10.1016 / j.cell.2020.02.052

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Walls AC, Park YJ, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT, Veesler D. Структура, функция и антигенность гликопротеина шипа SARS-CoV-2. Ячейка . (2020) 181: 281–92.e6. DOI: 10.1016 / j.cell.2020.02.058

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9.Янь Р., Чжан И, Ли И, Ся Л., Го И, Чжоу К. Структурная основа распознавания SARS-CoV-2 полноразмерным человеческим ACE2. Наука . (2020) 367: 1444–8. DOI: 10.1126 / science.abb2762

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Лукассен С., Чуа Р.Л., Трефцер Т., Кан Н.С., Шнайдер М.А., Мули Т. и др. Рецептор SARS-CoV-2 ACE2 и TMPRSS2 в первую очередь экспрессируются в транзиторных секреторных клетках бронхов. EMBO J . (2020) 39: e105114. DOI: 10.15252 / embj.20105114

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Оу Х, Лю И, Лей Х, Ли П, Ми Д, Рен Л. и др. Характеристика спайкового гликопротеина SARS-CoV-2 при проникновении вируса и его иммунная перекрестная реактивность с SARS-CoV. Нац Коммуна . (2020) 11: 1620. DOI: 10.1038 / s41467-020-15562-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Fan Z, Wu G, Yue M, Ye J, Chen Y, Xu B, et al. Гипертензия и гипертоническая гипертрофия левого желудочка связаны с генетическим полиморфизмом ACE2. Life Sci . (2019) 225: 39–45. DOI: 10.1016 / j.lfs.2019.03.059

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Лю Ц., Ли И, Гуань Т., Лай И, Шэнь И, Зейавейдинг А. и др. Полиморфизм ACE2, связанный с риском сердечно-сосудистых заболеваний у уйгуров с сахарным диабетом 2 типа. Кардиоваск Диабетол . (2018) 17: 127. DOI: 10.1186 / s12933-018-0771-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Мэн Н, Чжан И, Ма Дж, Ли Х, Чжоу Ф, Цюй Ю.Ассоциация полиморфизмов фермента 2, превращающего ангиотензин I, с ретинопатией при сахарном диабете 2 типа среди китайцев. Глаз. (2015) 29: 266–71. DOI: 10.1038 / eye.2014.254

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Чжан Ц., Конг М., Ван Н., Ли Х, Чжан Х, Чжан К. и др. Связь полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента 2 и ферментативной активности с эссенциальной гипертензией у разного пола: исследование случай-контроль. Медицина. (2018) 97: e12917. DOI: 10.1097 / MD.0000000000012917

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Ван С.Х., Тао Т., Фу Ц.К., Се ХЗ, Ван Х., Ван Ю.Т. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента 2 создает риск одиночной фибрилляции предсердий у китайских пациентов мужского пола. Chin Med J. (2013) 126: 4608–11. DOI: 10.3760 / cma.j.issn.0366-6999.20131381

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18.Вангжели С., Дикер П., Трегуэ Д.А., Шилдс Д.К., Эванс А., Стэнтон А.В. и др. Полиморфизм ACE2 связан с более низким риском фатальных сердечно-сосудистых событий у женщин: проект MORGAM. J Ренин-ангиотензин-альдостерон Syst . (2011) 12: 504–9. DOI: 10.1177 / 1470320311405557

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Фэн В., Сунь Л., Цюй XF. Ассоциация полиморфизмов генов AGTR1 и ACE2 со структурной фибрилляцией предсердий в китайской ханьской популяции. Аптека . (2017) 72: 17–21. DOI: 10.1691 / ph.2017.6752

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Кумар А., Рани Б., Шарма Р., Каур Г., Прасад Р., Бахл А. и др. Полиморфизмы ACE2, CALM3 и TNNI3K как потенциальные модификаторы заболевания при гипертрофической и дилатационной кардиомиопатии. Мол Клетки Биохим . (2018) 438: 167–74. DOI: 10.1007 / s11010-017-3123-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21.Zhao Q, Gu D, Kelly TN, Hixson JE, Rao DC, Jaquish CE и др. Ассоциация генетических вариантов в системе апелин-APJ и ACE2 с реакцией артериального давления на добавку калия: исследование GenSalt. Ам Дж. Гипертенз . (2010) 23: 606–13. DOI: 10.1038 / ajh.2010.36

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Бханушали А., Рао П., Раман В., Кокате П., Амбекар А., Мандва С. и др. Состояние слияния TMPRSS2-ERG у пациентов с раком простаты из Индии: корреляция с клинико-патологическими данными и полиморфизмом TMPRSS2 Met160Val. Интенсивность простаты . (2018) 6: 145–50. DOI: 10.1016 / j.prnil.2018.03.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Фитцджеральд Л.М., Агаллиу И., Джонсон К., Миллер М.А., Квон Е.М., Хуртадо-Колл А. и др. Связь слияния генов TMPRSS2-ERG с клиническими характеристиками и исходами: результаты популяционного исследования рака простаты. BMC Рак . (2008) 8: 230. DOI: 10.1186 / 1471-2407-8-230

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24.Cheng Z, Zhou J, To KK, Chu H, Li C, Wang D и др. Идентификация TMPRSS2 как гена восприимчивости к тяжелой пандемии гриппа a (h2N1) и гриппа A (H7N9) 2009 г. J Infect Dis. (2015) 212: 1214–21. DOI: 10.1093 / infdis / jiv246

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Турпейнен Х., Сеппала И., Лютикайнен Л.П., Райтохарью Э., Хутри-Кахонен Н., Левула М. и др. Полногеномный анализ количественных признаков локусов экспрессии ферментов субтилизин / кексин пропротеинконвертазы позволяет идентифицировать новый вариант регуляторного гена для экспрессии FURIN и артериального давления. Человек Генет . (2015) 134: 627–36. DOI: 10.1007 / s00439-015-1546-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Фромер М., Руссос П., Зибертс С.К., Джонсон Дж. С., Кавана Д.Х., Перумал TM и др. Экспрессия генов объясняет функциональное влияние полигенного риска шизофрении. Nat Neurosci . (2016) 19: 1442–53. DOI: 10.1038 / nn.4399

CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Консорциум CAD, Deloukas P, Kanoni S, Willenborg C, Farrall M, Assimes TL, et al.Масштабный ассоциативный анализ определяет новые локусы риска для ишемической болезни сердца. Нат Генет . (2013) 45: 25–33. DOI: 10,1038 / нг.2480

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Уэяма С., Хорибе Х., Ямасе Ю., Фуджимаки Т., Огури М., Като К. и др. Связь полиморфизмов FURIN и ZPR1 с метаболическим синдромом. Биомед Репа . (2015) 3: 641–7. DOI: 10.3892 / br.2015.484

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29.Pilling LC, Kuo CL, Sicinski K, Tamosauskaite J, Kuchel GA, Harries LW, et al. Продолжительность жизни человека: 25 генетических локусов, ассоциированных у 389 166 участников британского биобанка. Старение. (2017) 9: 2504–20. DOI: 10.18632 / старение.101334

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Фан Й, Ли Х, Чжан И, Фан Х, Чжан Н., Чжэн Х и др. Генетические варианты TPCN2, связанные с риском диабета 2 типа у населения Китая. PLOS ONE . (2016) 11: e0149614.DOI: 10.1371 / journal.pone.0149614

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Сулем П., Гудбьяртссон Д. Ф., Стейси С. Н., Хельгасон А., Рафнар Т., Якобсдоттир М. и др. Две недавно выявленные генетические детерминанты пигментации у европейцев. Нат Генет . (2008) 40: 835–7. DOI: 10,1038 / нг.160

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Chen S, Wang Z, Zhang L, Lu G, Zhou C., Wang DW, et al. Связь полиморфизма промотора катепсина L человека (CTSL1) с артериальной гипертензией в популяциях уйгуров, казаков и ханов в Китае. J Coll Phys Surg Pak . (2015) 25: 640–3.

PubMed Аннотация | Google Scholar

33. Mbewe-Campbell N, Wei Z, Zhang K, Friese RS, Mahata M, Schork AJ, et al. Гены и окружающая среда: новый функциональный полиморфизм в промоторе катепсина L человека (CTSL1) нарушает ксенобиотический ответный элемент (XRE), изменяя транскрипцию и кровяное давление. Дж Гипертенз . (2012) 30: 1961–9. DOI: 10.1097 / HJH.0b013e328356b86a

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34.Викерс К., Хейлс П., Кошик В., Дик Л., Гэвин Дж., Тан Дж. И др. Гидролиз биологических пептидов карбоксипептидазой, связанной с ангиотензинпревращающим ферментом человека. Дж. Биол. Хим. . (2002) 277: 14838–43. DOI: 10.1074 / jbc.M200581200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Никонов А., Мольдер Т., Сикут Р., Кийвер К., Манник А., Тутс У и др. RIG-I и MDA-5 обнаружение вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразной активности ограничивает репликацию вируса РНК с положительной цепью. PLoS Pathog . (2013) 9: e1003610. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1003610

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Ли Н.Р., Бан Дж., Ли Н.Дж., Йи С.М., Чой Дж.Й., Ким Х. и др. Активация RIG-I-опосредованной передачи противовирусных сигналов запускает аутофагию через ось передачи сигналов MAVS-TRAF6-беклин-1. Фронт Иммунол . (2018) 9: 2096. DOI: 10.3389 / fimmu.2018.02096

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38.Xie T, Chen T, Li C, Wang W, Cao L, Rao H и др. RACK1 ослабляет передачу противовирусного сигнала RLR, воздействуя на комплексы VISA-TRAF. Biochem Biophys Res Commun . (2019) 508: 667–74. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2018.11.203

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Овсянникова И.Г., Хараламбиева И.Х., Диман Н., О’Бирн М.М., Панкрац В.С., Якобсон Р.М. и др. Полиморфизм рецептора витамина А и генов врожденного иммунитета влияет на реакцию антител на вакцинацию против краснухи. J Заразить Dis . (2010) 201: 207–13. DOI: 10.1086 / 649588

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Овсянникова И.Г., Салк Х.М., Ларраби Б.Р., Панкрац В.С., Польша GA. Общие ассоциации однонуклеотидного полиморфизма с иммунным ответом на вакцины против кори и краснухи. Иммуногенетика . (2014) 66: 663–9. DOI: 10.1007 / s00251-014-0796-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Хараламбиева И.Х., Овсянникова И.Г., Умлауф Б.Дж., Виркант Р.А., Шейн Панкрац В., Якобсон Р.М. и др.Генетические полиморфизмы антивирусных генов хозяина: ассоциации с гуморальным и клеточным иммунитетом к противокоревой вакцине. Вакцина . (2011) 29: 8988–97. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2011.09.043

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Moumad K, Lascorz J, Bevier M, Khyatti M, Ennaji MM, Benider A, et al. Генетические полиморфизмы сенсорных генов врожденного иммунитета хозяина и риск рака носоглотки в Северной Африке. G3. (2013) 3: 971–7.DOI: 10.1534 / g3.112.005371

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Li YP, Li M, Jia XL, Deng HL, Wang WJ, Wu FP и др. Ассоциация полиморфизма генов сигнального пути рецептора распознавания образов с риском и серьезностью заболеваний рук, ног и рта, вызванных энтеровирусом 71, в китайской ханьской популяции. J Med Virol . (2018) 90: 692–8. DOI: 10.1002 / jmv.25000

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44.Ли И, Ляо В., Каргилл М., Чанг М., Мацунами Н., Фэн Б.Дж. и др. Носители редких миссенс-вариантов в IFIh2 защищены от псориаза. Дж Инвест Дерматол . (2010) 130: 2768–72. DOI: 10.1038 / jid.2010.214

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Молинерос Дж. Э., Маити А. К., Сан К., Лугер Л. Л., Хан С., Ким-Ховард Х и др. Картирование смеси при волчанке позволяет идентифицировать множественные функциональные варианты внутри IFIh2, связанные с апоптозом, воспалением и производством аутоантител. PLoS Genet . (2013) 9: e1003222. DOI: 10.1371 / journal.pgen.1003222

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Джерменди А., Сатмари И., Лайне А.П., Лукач К., Хорват К.Х., Корнер А. и др. Интерферон-индуцированный полиморфизм геликазы IFIh2 Ala946Thr связан с диабетом 1 типа как в финской популяции с высокой заболеваемостью, так и в венгерской популяции со средней заболеваемостью. Диабетология . (2010) 53: 98–102. DOI: 10.1007 / s00125-009-1561-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47.Смит DJ, Купер Дж. Д., Бейли Р., Филд С., Буррен О., Сминк Л. Дж. И др. Полногеномное исследование ассоциации несинонимичных SNP идентифицирует локус диабета 1 типа в области интерферон-индуцированной геликазы (IFIh2). Нат Генет . (2006) 38: 617–9. DOI: 10.1038 / ng1800

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Эмдин С.А., Хера А.В., Чаффин М., Кларин Д., Натараджан П., Арагам К. и др. Анализ предсказанных вариантов потери функции в Биобанке Великобритании выявляет варианты, защищающие от болезни. Нац Коммуна . (2018) 9: 1613. DOI: 10.1038 / s41467-018-03911-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Неженцев С., Уокер Н., Ричес Д., Эгхолм М., Тодд Дж. Редкие варианты IFIh2, гена, участвующего в противовирусных реакциях, защищают от диабета 1 типа. Наука . (2009) 324: 387–9. DOI: 10.1126 / science.1167728

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Чистяков Д.А., Воронова Н.В., Савостьанов К.В., Туракулов Р.И.Мутации потери функции E6 27X и I923V IFIh2 связаны с более низкой поли (I: C) -индуцированной продукцией интерферона-бета в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов с диабетом 1 типа. Hum Immunol. (2010) 71: 1128–34. DOI: 10.1016 / j.humimm.2010.08.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Эневольд С., Отураи А.Б., Соренсен П.С., Райдер Л.П., Кох-Хенриксен Н., Бендтцен К. Рассеянный склероз и полиморфизмы рецепторов распознавания врожденных образов TLR1-10, NOD1-2, DDX58 и IFIh2. Дж. Нейроиммунол . (2009) 212: 125–31. DOI: 10.1016 / j.jneuroim.2009.04.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Ян Х, Ван З., Сюй К., Гу Р, Чен Х, Ю Д и др. Полиморфизм гена IFIh2 при диабете 1 типа: анализ генетической ассоциации и корреляция генотип-фенотип в китайской популяции хань. Аутоиммунитет . (2012) 45: 226–32. DOI: 10.3109 / 08

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53.Ван С., Альфорд А., Лаксман Н., Нордмарк Г., Элоранта М.Л., Гуннарссон И. и др. Вклад вариантов генов IKBKE и IFIh2 в чувствительность к СКВ. Гены иммунной . (2013) 14: 217–22. DOI: 10.1038 / gene.2013.9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Лю Дж, Тан ЛИ, Ван Ю.Г., Лу С.Ю., Чжан Э.Н., Ван З.Г. и др. Идентификация MAVS как нового фактора риска развития остеоартрита. Старение . (2018) 9: 40–50. DOI: 10.14336 / AD.2017.0308

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Pothlichet J, Niewold TB, Vitour D, Solhonne B, Crow MK, Si-Tahar M. Вариант антивирусной молекулы MAVS с потерей функции связан с подгруппой пациентов с системной волчанкой. EMBO Мол Мед . (2011) 3: 142–52. DOI: 10.1002 / emmm.201000120

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Santana-de Anda K, Gomez-Martin D, Monsivais-Urenda AE, Salgado-Bustamante M, Gonzalez-Amaro R, Alcocer-Varela J.Регуляторный фактор интерферона 3 как ключевой элемент интерфероновой сигнатуры в плазматических дендритных клетках пациентов с системной красной волчанкой: новые генетические ассоциации в популяции мексиканских метисов. Клин Эксперимент Иммунол . (2014) 178: 428–37. DOI: 10.1111 / cei.12429

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Линь Л.Х., Линь П., Лю М.Ф. Потенциальная роль фактора 7, регулирующего интерферон, у тайваньских пациентов с системной красной волчанкой. Дж. Ревматол . (2011) 38: 1914–9. DOI: 10.3899 / jrheum.101004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Fu Q, Zhao J, Qian X, Wong JL, Kaufman KM, Yu CY, et al. Ассоциация функционального варианта IRF7 с системной красной волчанкой. Rheum Артрит . (2011) 63: 749–54. DOI: 10.1002 / art.30193

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Кармона Ф. Д., Гутала Р., Симеон С. П., Каррейра П., Ортего-Сентено Н., Висенте-Рабанеда Е. и др.Новая идентификация области IRF7 как локуса склонности к антицентромерным аутоантителам при системном склерозе. Энн Рум Дис . (2012) 71: 114–9. DOI: 10.1136 / annrheumdis-2011-200275

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Paradowska-Gorycka A, Wajda A, Stypinska B, Walczuk E, Walczyk M, Felis-Giemza A, et al. Генетические варианты интерферонов (IFN-A / -B / -G) у пациентов со смешанным заболеванием соединительной ткани (MCTD). Дж. Клин Мед. .(2019) 8: 2046. DOI: 10.3390 / jcm8122046

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Fujita M, Scheurer ME, Decker SA, McDonald HA, Kohanbash G, Kastenhuber ER, et al. Роль интерферонов типа 1 в иммунном надзоре за антиглиомой — исследования на мышах для определения новых прогностических маркеров у людей. Clin Cancer Res . (2010) 16: 3409–19. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-0644

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64.Шпигель М., Пихлмайр А., Мартинес-Собридо Л., Крос Дж., Гарсия-Састре А., Халлер О. и др. Ингибирование индукции бета-интерферона коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома предполагает двухэтапную модель активации фактора регуляции интерферона 3. J Virol . (2005) 79: 2079–86. DOI: 10.1128 / JVI.79.4.2079-2086.2005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Kostoula C, Shaker T, Cerovic M, Craparotta I, Marchini S, Butti E, et al. Предварительное кондиционирование TLR3 вызывает у мышей противовоспалительное и анти-иктогенное действие, опосредованное осью IRF3 / IFN-бета. Иммунное поведение мозга . (2019) 81: 598–607. DOI: 10.1016 / j.bbi.2019.07.021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Аль-Катани А., Аль-Ахдал М., Абдо А., Санаи Ф., Аль-Анази М., Халаф Н. и др. Полиморфизм Toll-подобного рецептора 3 и его связь с вирусной инфекцией гепатита B у пациентов из Саудовской Аравии. J Med Virol . (2012) 84: 1353–9. DOI: 10.1002 / jmv.23271

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67.Хуанг Х, Ли Х, Ван Дж, Хуанг С, Лу И, Цинь Х и др. Генетические полиморфизмы гена Toll-подобного рецептора 3 связаны с риском заболеваний печени, связанных с вирусом гепатита B, у населения Китая. Ген . (2015) 569: 218–24. DOI: 10.1016 / j.gene.2015.05.054

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Цянь Ф., Болен Ч.Р., Цзин С., Ван Х, Чжэн В., Чжао Х. и др. Нарушение иммунных ответов, опосредованных toll-подобным рецептором 3, от макрофагов пациентов, хронически инфицированных вирусом гепатита С. Clin Vaccine Immunol . (2013) 20: 146–55. DOI: 10.1128 / CVI.00530-12

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Аль-Анази М.Р., Мату-Насри С., Абдо А.А., Санаи Ф.М., Алкахтани С., Аларифи С. и др. Ассоциация однонуклеотидных полиморфизмов toll-подобных рецепторов 3 и вирусной инфекции гепатита С. Дж. Иммунол Рес . (2017) 2017: 15. DOI: 10.1155 / 2017/15

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70.Свенссон А., Тунбэк П., Нордстром И., Падюков Л., Эрикссон К. Полиморфизмы в Toll-подобном рецепторе 3 придают естественную устойчивость к инфекции вируса простого герпеса 2 типа. Дж. Вирол . (2012) 93: 1717–24. DOI: 10.1099 / vir.0.042572-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. Сирони М., Биазин М., Калиани Р., Форни Д., Де Лука М., Саулле I и др. Общий полиморфизм TLR3 придает естественную устойчивость к инфекции ВИЧ-1. Дж. Иммунол .(2012) 188: 818–23. DOI: 10.4049 / jimmunol.1102179

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Хуик К., Ави Р., Паускар М., Каллас Э., Йогеда Е.Л., Карки Т. и др. Связь между TLR3 rs3775291 и резистентностью к ВИЧ среди кавказских потребителей внутривенных наркотиков, подвергшихся высококонтактному воздействию. Заразить Genet Evol . (2013) 20: 78–82. DOI: 10.1016 / j.meegid.2013.08.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Мур С.Э., Хенниг Б.Дж., Перретт К.П., Хоу Дж.С., Ли С.Дж., Флетчер Х. и др.Полиморфизм одиночных нуклеотидов в генах Toll-подобного рецептора 3 и CD44 связан с сохранением индуцированного вакциной иммунитета к конъюгированной менингококковой вакцине серогруппы C. Clin Vaccine Immunol . (2012) 19: 295–303. DOI: 10.1128 / CVI.05379-11

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Ласка М.Дж., Трольдборг А., Хансен Б., Стенгаард-Педерсен К., Юнкер П., Нексо Б.А. и др. Полиморфизм в Toll-подобных рецепторах связан с системной красной волчанкой в ​​когорте датских женщин. Ревматология. (2014) 53: 48–55. DOI: 10.1093 / ревматология / ket316

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Ласка М.Дж., Хансен Б., Трольдборг А., Лоренцен Т., Стенгаард-Педерсен К., Юнкер П. и др. Несинонимичный однонуклеотидный полиморфизм в гене, кодирующем toll-подобный рецептор 3 (TLR3), связан с серонегативным ревматоидным артритом (RA) в датской популяции. BMC Res Notes . (2014) 7: 716. DOI: 10.1186 / 1756-0500-7-716

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76.Икезоэ К., Ханда Т., Танизава К., Кубо Т., Ито И., Сокай А. и др. Однонуклеотидный полиморфизм toll-подобного рецептора 3 у японских пациентов с саркоидозом. Тканевые антигены . (2015) 85: 204–8. DOI: 10.1111 / tan.12535

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77. Yeyeodu ST, Kidd LR, Oprea-Ilies GM, Burns BG, Vancleave TT, Shim JY, et al. Варианты последовательностей IRAK4 и TLR3 могут изменять риск рака груди у афроамериканских женщин. Фронт Иммунол .(2013) 4: 338. DOI: 10.3389 / fimmu.2013.00338

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78. Фань Л., Чжоу П., Чен А.С., Лю Г.Й., Ю К.Д., Шао З.М. Толл-подобный рецептор 3-926T> A увеличивает риск рака груди за счет снижения транскрипционной активности. Онкоиммунология . (2019) 8: e1673126. DOI: 10.1080 / 2162402X.2019.1673126

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. Слэттери М.Л., Херрик Дж.С., Бондюрант К.Л., Вольф Р.К.Гены Toll-подобных рецепторов и их связь с развитием и прогнозом рака прямой и толстой кишки. Инт Дж. Рак . (2012) 130: 2974–80. DOI: 10.1002 / ijc.26314

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80. Кастро Ф.А., Форсти А., Бух С., Калтофф Х., Краусс С., Бауэр М. и др. Полиморфизм TLR-3 является независимым прогностическим маркером колоректального рака II стадии. Eur J Cancer . (2011) 47: 1203–10. DOI: 10.1016 / j.ejca.2010.12.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81.Park JY, Amankwah EK, Anic GM, Lin HY, Walls B, Park H и др. Варианты генов в ангиогенезе, лимфангиогенезе и прогрессировании кожной меланомы. Биомаркеры эпидемиологии рака Предыдущая . (2013) 22: 827–34. DOI: 10.1158 / 1055-9965.EPI-12-1129

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82. Кавасаки А., Фурукава Х., Кондо Й., Ито С., Хаяси Т., Кусаой М. и др. Однонуклеотидные полиморфизмы TLR7 в 3′-нетранслируемой области и интроне 2 независимо вносят вклад в системную красную волчанку у японских женщин: исследование ассоциации случай-контроль. Лечение Артрита . (2011) 13: R41. DOI: 10.1186 / ar3277

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Шен Н, Фу Кью, Дэн И, Цянь Х, Чжао Дж., Кауфман К.М. и др. Специфическая для пола ассоциация X-связанного Toll-подобного рецептора 7 (TLR7) с мужской системной красной волчанкой. Proc Natl Acad Sci USA . (2010) 107: 15838–43. DOI: 10.1073 / pnas.1001337107

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

84. Эневольд С., Нильсен С.Х., Якобсен Р.С., Хермансен М.Л., Молбо Д., Авлунд К. и др.Полиморфизм одиночных нуклеотидов в генах, кодирующих толл-подобные рецепторы 7, 8 и 9, у датских пациентов с системной красной волчанкой. Мол Биол Реп . (2014) 41: 5755–63. DOI: 10.1007 / s11033-014-3447-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. Raafat, II, El Guindy N, Shahin RMH, Samy LA, El Refai RM. Полиморфизм одиночных нуклеотидов гена Toll-подобного рецептора 7 и риск системной красной волчанки: исследование случай-контроль. Z Ревматол .(2018) 77: 416–20. DOI: 10.1007 / s00393-017-0283-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Юэ М., Гао К.Ф., Ван Дж. Дж., Ван Си Джей, Фэн Л., Ван Дж. И др. Вариации Toll-подобного рецептора 7 связаны с восприимчивостью к инфекции HCV среди китайских женщин. Заразить Genet Evol . (2014) 27: 264–70. DOI: 10.1016 / j.meegid.2014.07.034

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Датта СК, Трипати А.Ассоциация полиморфизмов толл-подобных рецепторов с восприимчивостью к инфекции вируса чикунгунья. Вирусология . (2017) 511: 207–13. DOI: 10.1016 / j.virol.2017.08.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88. Моллер-Ларсен С., Ньегаард М., Хаагеруп А., Вестбо Дж., Крузе Т.А., Борглум А.Д. Анализ ассоциации идентифицирует TLR7 и TLR8 как новые гены риска астмы и родственных заболеваний. Грудь . (2008) 63: 1064–9. DOI: 10.1136 / thx.2007.094128

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

89.Эдвардс А.О., Чен Д., Фридли Б.Л., Джеймс К.М., Ву Й., Абекасис Дж. И др. Полиморфизм толл-подобных рецепторов и возрастная дегенерация желтого пятна. Инвест офтальмол Vis Sci . (2008) 49: 1652–9. DOI: 10.1167 / iovs.07-1378

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

90. Варзари А., Дейнеко И.В., Владей И., Граллерт Х., Шик М., Тудор Э. и др. Генетическая изменчивость пути TLR и риск туберкулеза легких у населения Молдовы. Заразить Genet Evol .(2019) 68: 84–90. DOI: 10.1016 / j.meegid.2018.12.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Давила С., Хибберд М.Л., Хари Дасс Р., Вонг Х.Э., Сахиратмаджа Е., Боннар С. и др. Исследования генетической ассоциации и экспрессии указывают на роль толл-подобного рецептора 8 при туберкулезе легких. PLoS Genet . (2008) 4: e1000218. DOI: 10.1371 / journal.pgen.1000218

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

92. Ван М.Г., Чжан М.М., Ван И, Ву С.К., Чжан М., Хе Дж.К.Ассоциация полиморфизмов TLR8 и TLR9 с туберкулезом в китайской ханьской популяции: исследование случай-контроль. BMC Infect Dis . (2018) 18: 561. DOI: 10.1186 / s12879-018-3485-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

93. Эспозито С., Молтени К.Г., Зампьеро А., Багги Е., Лавиццари А., Семино М. и др. Роль полиморфизмов toll-подобного рецептора (TLR) 4, TLR9, домена рецептора toll-интерлейкина 1, содержащего адаптерный белок (TIRAP) и генов FCGR2A в восприимчивости и тяжести малярии у детей Бурунди. Малар J . (2012) 11: 196. DOI: 10.1186 / 1475-2875-11-196

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

94. Омар А.Х., Ясунами М., Ямазаки А., Шибата Х., Офори М.Ф., Аканмори Б.Д. и др. Полиморфизм Toll-подобного рецептора 9 (TLR9), связанный с симптоматической малярией: когортное исследование. Малар J . (2012) 11: 168. DOI: 10.1186 / 1475-2875-11-168

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

95. Paradowska E, Jablonska A, Studzinska M, Skowronska K, Suski P, Wisniewska-Ligier M, et al.SNP TLR9-1486T / C и 2848C / T связаны с цитомегаловирусной инфекцией человека у младенцев. PLOS ONE . (2016) 11: e0154100. DOI: 10.1371 / journal.pone.0154100

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

96. Кобаяши К., Юливуландари Р., Янаи Х., Нака И., Лиен Л.Т., Ханг Н.Т. и др. Ассоциация полиморфизмов TLR с развитием туберкулеза у индонезийских женщин. Тканевые антигены . (2012) 79: 190–7. DOI: 10.1111 / j.1399-0039.2011.01821.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

97. Торрес-Гарсия Д., Крус-Лагунас А., Гарсия-Санчо Фигероа М.С., Фернандес-Плата Р., Баес-Салдана Р., Мендоса-Милла С. и др. Варианты гена toll-подобного рецептора 9 влияют на предрасположенность к туберкулезу у населения Мексики. J Transl Med . (2013) 11: 220. DOI: 10.1186 / 1479-5876-11-220

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

98. Виллани А.С., Лемир М., Табан М., Белисл А., Жено Г., Гарг А.Х. и др.Генетические факторы риска постинфекционного синдрома раздраженного кишечника после вспышки гастроэнтерита, передаваемого через воду. Гастроэнтерология . (2010) 138: 1502–13. DOI: 10.1053 / j.gastro.2009.12.049

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

99. душ Сантуш Б.П., Вальверде СП, Рор П., Монтисьело О.А., Бренол Дж.К., Ксавье Р.М. и др. Полиморфизмы TLR7 / 8/9 и их ассоциации у пациентов с системной красной волчанкой из южной Бразилии. Волчанка .(2012) 21: 302–9. DOI: 10.1177 / 0961203311425522

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

100. Zhang J, Zhu Q, Meng F, Lei H, Zhao Y. Изучение ассоциацией полиморфизмов TLR-9 и системной красной волчанки в популяции ханьцев северного Китая. Ген . (2014) 533: 385–8. DOI: 10.1016 / j.gene.2013.08.051

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

101. Хуанг С.М., Хуанг П.Х., Чен К.Л., Лин Ю.Дж., Цай С.Х., Хуанг В.Л. и др.Ассоциация полиморфизма гена toll-подобного рецептора 9 у китайских пациентов с системной красной волчанкой на Тайване. Ревматол Инт . (2012) 32: 2105–9. DOI: 10.1007 / s00296-011-1925-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

102. Чжоу XJ, Lv JC, Cheng WR, Yu L, Zhao MH, Zhang H. Ассоциация полиморфизмов гена TLR9 с волчаночным нефритом в китайской ханьской популяции. Clin Exp Rheumatol . (2010) 28 (3): 397–400.

PubMed Аннотация | Google Scholar

103.Liao WL, Chen RH, Lin HJ, Liu YH, Chen WC, Tsai Y и др. Полиморфизм гена Toll-подобных рецепторов связан с предрасположенностью к офтальмопатии Грейвса у тайваньских мужчин. BMC Med Genet . (2010) 11: 154. DOI: 10.1186 / 1471-2350-11-154

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

104. Etem EO, Elyas H, Ozgocmen S, Yildirim A, Godekmerdan A. Исследование полиморфизмов гена toll-подобных рецепторов 3, 9 и 10 у пациентов с ревматоидным артритом в Турции. Ревматол Инт . (2011) 31: 1369–74. DOI: 10.1007 / s00296-010-1472-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

105. Рыбка Дж., Гебура К., Вробель Т., Высочанска Б., Стефанко Е., Куличковский К. и др. Вариации генов, участвующих в регуляции ядерного фактора — пути каппаВ и риска острого миелоидного лейкоза. Инт Дж. Иммуногенет . (2016) 43: 101–6. DOI: 10.1111 / iji.12255

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

106.Roszak A, Lianeri M, Sowinska A, Jagodzinski PP. Участие полиморфизма Toll-подобного рецептора 9 в развитии рака шейки матки. Мол Биол Реп . (2012) 39: 8425–30. DOI: 10.1007 / s11033-012-1695-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

107. Lai ZZ, Ni Z, Pan XL, Song L. Полиморфизм гена Toll-подобного рецептора 9 (TLR9), связанный с повышенной восприимчивостью к инфекции вируса папилломы-16 человека у пациентов с раком шейки матки. J Int Med Res .(2013) 41: 1027–36. DOI: 10.1177 / 0300060513483398

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

108. Старк Дж. Р., Виклунд Ф, Гронберг Х., Шумахер Ф., Синнотт Дж. А., Штампфер М. Дж. И др. Варианты пути передачи сигналов Toll-подобных рецепторов и смертность от рака простаты. Биомарк эпидемиологии рака Пред. . (2009) 18: 1859–63. DOI: 10.1158 / 1055-9965.EPI-08-0981

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

109. Сюэ X, Qiu Y, Jiang D, Jin T, Yan M, Zhu X и ​​др.Анализ ассоциации гена TLR2 и TLR4 с туберкулезом в тибетском китайском населении. Онкотоваргет . (2017) 8: 113082–9. DOI: 10.18632 / oncotarget.22996

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

110. Wu L, Hu Y, Li D, Jiang W., Xu B. Скрининг маркеров толл-подобных рецепторов для прогнозирования латентной инфекции туберкулеза и последующего заболевания туберкулезом у населения Китая. BMC Med Genet . (2015) 16:19. DOI: 10.1186 / s12881-015-0166-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

111.Танигучи Р., Кояно С., Сузутани Т., Гоиси К., Ито Ю., Мориока И. и др. Полиморфизмы TLR-2 связаны с врожденной цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекцией, но не с врожденной ЦМВ-инфекцией. Int J Заразить Dis . (2013) 17: e1092–7. DOI: 10.1016 / j.ijid.2013.06.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

112. Royse KE, Kempf MC, McGwin G, Wilson CM, Tang J, Shrestha S. Варианты гена толл-подобных рецепторов, ассоциированные с бактериальным вагинозом среди ВИЧ-1 инфицированных подростков. Дж Репрод Иммунол . (2012) 96: 84–9. DOI: 10.1016 / j.jri.2012.08.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

113. Mackelprang RD, Scoville CW, Cohen CR, Ondondo RO, Bigham AW, Celum C, et al. Варианты гена Toll-подобных рецепторов и бактериальный вагиноз среди ВИЧ-1 инфицированных и неинфицированных африканских женщин. Genes Immun. (2015) 16: 362–5. DOI: 10.1038 / gene.2015.13

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

114.Розентул Д.К., Делсинг С.Е., Джегер М., Плантинга Т.С., Оостинг М., Костантини И. и др. Полиморфизм генов в рецепторах распознавания образов и предрасположенность к идиопатическому рецидивирующему вульвовагинальному кандидозу. Передний микробиол . (2014) 5: 483. DOI: 10.3389 / fmicb.2014.00483

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

115. Такахаши М., Чен З., Ватанабэ К., Кобаяши Х., Накадзима Т., Кимура А. и др. Полиморфизм гена Toll-подобного рецептора 2, связанный с агрессивным пародонтитом у японцев. Открытая вмятина J . (2011) 5: 190–4. DOI: 10.2174 / 1874210601105010190

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

116. Абу-Мазиад А., Шаа К., Белл Е.Ф., Дагл Дж. М., Купер М., Маразита М. Л. и др. Роль полиморфных вариантов как генетических модуляторов инфекции при неонатальном сепсисе. Педиатр Рес . (2010) 68: 323–9. DOI: 10.1203 / PDR.0b013e3181e6a068

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

117. Schroder NW, Diterich I., Zinke A, Eckert J, Draing C., von Baehr V, et al.Гетерозиготный полиморфизм Arg753Gln человеческого TLR-2 ослабляет иммунную активацию Borrelia burgdorferi и защищает от поздней стадии болезни Лайма. Дж. Иммунол . (2005) 175: 2534–40. DOI: 10.4049 / jimmunol.175.4.2534

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

118. Фишер М., Спис-Вайсхарт Б., Шренк К., Грун Б., Виттиг С., Глейзер А. и др. Полиморфизмы дектина-1 и TLR2 предрасполагают к инвазивным грибковым заболеваниям у пациентов с острым миелоидным лейкозом. PLOS ONE .(2016) 11: e0150632. DOI: 10.1371 / journal.pone.0150632

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

119. Цуй Ф.В., Си Н., Рохекар С., Риарх Р., Билотта Р., Цуй Х.В. и др. Варианты Toll-подобного рецептора 2 связаны с острым реактивным артритом. Rheum Артрит . (2008) 58: 3436–8. DOI: 10.1002 / art.23967

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

120. Овсянникова И.Г., Хараламбьева И.Х., Виркант Р.А., Панкрац В.С., Якобсон Р.М., Польша GA.Роль полиморфизмов Toll-подобных рецепторов и связанных с ними внутриклеточных сигнальных генов в иммунитете против кори. Человек Генет . (2011) 130: 547–61. DOI: 10.1007 / s00439-011-0977-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

121. Zukowski M, Taryma-Lesniak O, Kaczmarczyk M, Kotfis K, Szydlowski L, Ciechanowicz A, et al. Взаимосвязь между полиморфизмами toll-подобных рецепторов 2 R753Q и T16934A и носительством Staphylococcus aureus через нос. Anaesthesiol Intensive Ther. (2017) 49: 110–5. DOI: 10.5603 / AIT.a2017.0027

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

122. Ши Г, Ван Т., Ли С., Ченг Й., Шенг П., Фань И и др. Полиморфизмы TLR2 и TLR4 у пациентов с вульгарным псориазом из Южного Китая. J Dermatol Sci . (2016) 83: 145–7. DOI: 10.1016 / j.jdermsci.2016.04.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

123. Sabah-Ozcan S, Gurel G.Полиморфизм rs4696480 в гене TLR2 связан с псориазом в турецкой популяции. Иммунол Летт . (2019) 211: 28–32. DOI: 10.1016 / j.imlet.2019.05.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

124. Цзюньцзе X, Сунъяо Дж., Минмин С., Яньян С., Байён С., Сясин Д. и др. Связь между однонуклеотидным полиморфизмом Toll-подобного рецептора 2 и восприимчивостью к гепатоцеллюлярной карциноме. BMC Рак . (2012) 12:57.DOI: 10.1186 / 1471-2407-12-57

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

125. Purdue MP, Lan Q, Wang SS, Kricker A, Menashe I., Zheng TZ, et al. Объединенное исследование вариантов гена Toll-подобных рецепторов и риска неходжкинской лимфомы. Канцерогенез . (2009) 30: 275–81. DOI: 10.1093 / carcin / bgn262

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

126. де Баррос Галло С., Маричалар-Мендиа X, Сетиен-Оларра А., Ача-Сагредо А., Бедиага Н.Г., Гайнза-Чирауки М.Л. и др.Toll-подобный рецептор 2 rs4696480, полиморфизм и риск рака полости рта и потенциально злокачественного заболевания полости рта. Arch Oral Biol. (2017) 82: 109–14. DOI: 10.1016 / j.archoralbio.2017.06.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

127. Ли Дж., Чой Дж., Чунг С., Пак Дж., Ким Дж. Э., Сунг Х и др. Генетическая предрасположенность полиморфизмов генов, связанных с HMGB1, к прогнозу рака груди у корейских женщин. J Рак молочной железы . (2017) 20: 27–34. DOI: 10.4048 / jbc.2017.20.1.27

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

128. Zaki HY, Leung KH, Yiu WC, Gasmelseed N, Elwali NE, Yip SP. Распространенный полиморфизм гена TLR4, связанный с предрасположенностью к туберкулезу легких у суданцев. Int J Tuberc Lung Dis . (2012) 16: 934–40. DOI: 10.5588 / ijtld.11.0517

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

129. Ван Х, Вэй И, Цзэн И, Цинь И, Сюн Б, Цинь Г и др.Связь полиморфизмов генов TLR4 и CD14 с восприимчивостью к сепсису в китайской популяции. BMC Med Genet . (2014) 15: 123. DOI: 10.1186 / s12881-014-0123-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

130. Мансур А., фон Грубен Л., Попов А.Ф., Стейнау М., Бергманн И., Росс Д. и др. Генетический полиморфизм rs11536889 регуляторного toll-подобного рецептора 4 связан с почечной недостаточностью, недостаточностью свертывания крови и печеночных органов у пациентов с сепсисом. J Transl Med .(2014) 12: 177. DOI: 10.1186 / 1479-5876-12-177

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

131. Тейлор Б.Д., Дарвилл Т., Феррелл Р.Э., Каммерер С.М., Несс Р.Б., Хаггерти К.Л. Варианты генов toll-подобных рецепторов 1 и 4 связаны с Chlamydia trachomatis у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза. J Заразить Dis . (2012) 205: 603–9. DOI: 10.1093 / infdis / jir822

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

132.Agnese DM, Calvano JE, Hahm SJ, Coyle SM, Corbett SA, Calvano SE и др. Мутации человеческого toll-подобного рецептора 4, но не полиморфизм CD14, связаны с повышенным риском грамотрицательных инфекций. J Заразить Dis . (2002) 186: 1522–5. DOI: 10.1086 / 344893

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

133. Сампат В., Малруни Н. П., Гарланд Дж. С., Хе Дж., Патель А. Л., Коэн Дж. Д. и др. Генетические варианты Toll-подобных рецепторов связаны с грамотрицательными инфекциями у детей с очень низкой массой тела. Дж Перинатол . (2013) 33: 772–7. DOI: 10.1038 / jp.2013.80

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

134. Вагнер Дж., Скиннер Н.А., Катто-Смит А.Г., Кэмерон Д.Д., Михальски В.П., Висванатан К. и др. Мутации TLR4, IL10RA и NOD2 у детей с болезнью Крона: ассоциация с подвидом Mycobacterium avium paratuberculosis и экспрессией TLR4 и IL10RA. Мед Микробиол Иммунол . (2013) 202: 267–76. DOI: 10.1007 / s00430-013-0290-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

135.Tal G, Mandelberg A, Dalal I, Cesar K, Somekh E, Tal A, et al. Связь между распространенными мутациями Toll-подобного рецептора 4 и тяжелым респираторно-синцитиальным вирусным заболеванием. J Заразить Dis . (2004) 189: 2057–63. DOI: 10.1086 / 420830

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

136. да Силва Сантос С., Кларк Т.Г., Кампино С., Суарес-Мутис М.С., Рокетт К.А., Квятковски Д.П. и др. Исследование связанных с малярией рисков / защитных SNP-кандидатов-хозяев в популяции бразильских амазонок. PLOS ONE . (2012) 7: e36692. DOI: 10.1371 / journal.pone.0036692

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

137. Хоун Т.Р., Скоулз Д., Ли С.С., Ван Х., Ян Й., Робертс П.Л. и др. Полиморфизм толл-подобных рецепторов и восприимчивость к инфекциям мочевыводящих путей у взрослых женщин. PLOS ONE . (2009) 4: e5990. DOI: 10.1371 / journal.pone.0005990

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

138. Карвалью А., Паскуалотто А.С., Питцурра Л., Романи Л., Деннинг Д.В., Родригес Ф.Полиморфизм генов толл-подобных рецепторов и предрасположенность к легочному аспергиллезу. J Заразить Dis . (2008) 197: 618–21. DOI: 10.1086 / 526500

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

139. Аль-Катани А.А., Аль-Анази М.Р., Аль-Зогайби Ф., Абдо А.А., Санаи Ф.М., Хан М.К. и др. Связь полиморфизма толл-подобного рецептора 4 с вирусной инфекцией гепатита С у пациентов из Саудовской Аравии. Биомед Рес Инт . (2014) 2014: 357062. DOI: 10.1155 / 2014/357062

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

140.Cussigh A, Fabris C, Fattovich G, Falleti E, Cmet S, Bitetto D, et al. Толл-подобный рецептор 4 D299G ассоциируется с прогрессированием заболевания у кавказских пациентов с хронической инфекцией HBV: связь с полом. Дж. Клин Иммунол . (2013) 33: 313–6. DOI: 10.1007 / s10875-012-9822-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

141. Wu JF, Chen CH, Ni YH, Lin YT, Chen HL, Hsu HY, et al. Toll-подобный рецептор и клиренс вируса гепатита B у пациентов с хронической инфекцией: долгосрочное проспективное когортное исследование на Тайване. J Заразить Dis . (2012) 206: 662–8. DOI: 10.1093 / infdis / jis420

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

142. Диман Н., Овсянникова И.Г., Виркант Р.А., Райан Дж.Э., Панкрац В.С., Якобсон Р.М. и др. Связь между SNP в толл-подобных рецепторах и родственными внутриклеточными сигнальными молекулами и иммунными ответами на противокоревую вакцину: предварительные результаты. Вакцина . (2008) 26: 1731–6. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2008.01.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

143.Хафрен Л., Эйнарсдоттир Э., Кентала Э., Хаммарен-Мальми С., Бхутта М.Ф., Макартур С.Дж. и др. Предрасположенность к детскому среднему отиту и генетический полиморфизм в локусе toll-подобного рецептора 4 (TLR4). PLOS ONE . (2015) 10: e0132551. DOI: 10.1371 / journal.pone.0132551

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

144. Sode J, Bank S, Vogel U, Andersen PS, Sorensen SB, Bojesen AB, et al. Генетически обусловленная высокая активность путей TNF-альфа, IL23 / IL17 и NFkB была связана с повышенным риском развития анкилозирующего спондилита. BMC Med Genet . (2018) 19: 165. DOI: 10.1186 / s12881-018-0680-z

CrossRef Полный текст | Google Scholar

145. Ян Х, Вэй Ц., Ли Ц., Шоу Т., Ян И, Сяо Ц. и др. Ассоциация немиссенсных однонуклеотидных полиморфизмов гена TLR4 с ревматоидным артритом в китайской ханьской популяции. Ревматол Инт . (2013) 33: 1283–8. DOI: 10.1007 / s00296-012-2536-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

146. Паломино-Моралес Р., Торрес О., Васкес-Родригес Т. Р., Морадо И. К., Кастанеда С., Каллехас-Рубио Дж. Л. и др.Связь между полиморфизмом гена toll-подобного рецептора 4 и подтвержденным биопсией гигантоклеточным артериитом. J Rheumatol. (2009) 36: 1501–6. DOI: 10.3899 / jrheum.081286

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

147. van Rijn BB, Franx A, Steegers EA, de Groot CJ, Bertina RM, Pasterkamp G, et al. Варианты материнских генов TLR4 и NOD2, провоспалительный фенотип и предрасположенность к преэклампсии с ранним началом и синдрому HELLP. PLOS ONE . (2008) 3: e1865.DOI: 10.1371 / journal.pone.0001865

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

148. Hwang YH, Ro H, Choi I, Kim H, Oh KH, Hwang JI, et al. Влияние полиморфизмов TLR4 / CD14 и TLR3 на острое отторжение при трансплантации почки. Трансплантация. (2009) 88: 699–705. DOI: 10.1097 / TP.0b013e3181b2f34a

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

149. Палмер С. М., Берч Л. Х., Дэвис Р. Д., Херчик В. Ф., Хауэлл Д. Н., Рейнсмоен Н. Л. и др.Роль врожденного иммунитета в остром отторжении аллотрансплантата после трансплантации легкого. Am J Respir Crit Care Med . (2003) 168: 628–32. DOI: 10.1164 / rccm.200303-447OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

150. Castano-Rodriguez N, Kaakoush NO, Pardo AL, Goh KL, Fock KM, Mitchell HM. Генетические полиморфизмы пути передачи сигналов Toll-подобного рецептора при инфекции Helicobacter pylori и родственном раке желудка. Хум Иммунол . (2014) 75: 808–15.DOI: 10.1016 / j.humimm.2014.06.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

151. Fan YF, Wu YM, Liu H, Yu Y, Jiang YY, Xue YZ, et al. Полиморфизм TLR4, связанный с развитием предраковых поражений желудка у китайской ханьской популяции. Хум Иммунол . (2014) 75: 176–81. DOI: 10.1016 / j.humimm.2013.11.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

152. Li P, He CY, Xu Q, Sun LP, Ha MW, Yuan Y. Влияние полиморфизма -2081G / A гена TLR4 и его взаимодействия с инфекцией Helicobacter pylori на риск рака желудка в Китае частные лица. Genet Test Mol Биомаркеры . (2014) 18: 610–5. DOI: 10.1089 / gtmb.2014.0047

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

154. де Оливейра Дж. Г., Росси А. Ф., Низато Д. М., Миясаки К., Сильва А. Е.. Профили полиморфизмов генов цитокинов и Toll-подобных рецепторов с повышенным риском рака желудка. Dig Dis Sci . (2013) 58: 978–88. DOI: 10.1007 / s10620-012-2460-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

155.Jiang ZC, Tang XM, Zhao YR, Zheng L. Функциональный вариант сайта связывания miR-34a в гене toll-подобного рецептора 4 изменяет восприимчивость к гепатоцеллюлярной карциноме в китайской ханьской популяции. Биол опухолей . (2014) 35: 12345–52. DOI: 10.1007 / s13277-014-2547-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

156. Ченг И., Пламмер С.Дж., Кейси Дж., Витте Дж. С.. Генетическая вариация Toll-подобного рецептора 4 и повышенный риск рака простаты. Биомарк эпидемиологии рака Пред. .(2007) 16: 352–5. DOI: 10.1158 / 1055-9965.EPI-06-0429

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

157. Kim HJ, Bae JS, Chang IH, Kim KD, Lee J, Shin HD, et al. Варианты последовательности Toll-подобного рецептора 4 (TLR4) и риск рака простаты у корейских мужчин. Мир Дж. Урол . (2012) 30: 225–32. DOI: 10.1007 / s00345-011-0690-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

158. Сонг Дж., Ким Д.Й., Ким С.С., Ким Х.Дж., Ли Д.Х., Ли Х.М. и др.Связь между полиморфизмом Toll-подобного рецептора 4 (TLR4) и риском рака простаты у корейских мужчин. Cancer Genet Cytogenet . (2009) 190: 88–92. DOI: 10.1016 / j.cancergencyto.2008.12.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

159. Цилидис К.К., Хельцлсуер К.Дж., Смит М.В., Гринберг В., Хоффман-Болтон Дж., Клипп С.Л. и др. Ассоциация общих полиморфизмов в IL10 и других генах, связанных с воспалительной реакцией и ожирением с колоректальным раком. Контроль причин рака . (2009) 20: 1739–51. DOI: 10.1007 / s10552-009-9427-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

160. Гу Х, Шен Й, Фу Л., Цзо Х.Й, Ясень Х, Хе П и др. Полиморфные вариации генов, связанных с воспалением, и риск неходжкинской лимфомы у уйгурских и ханьских китайцев в Синьцзяне. Азиатский Pac J Cancer Предыдущая . (2014) 15: 9177–83. DOI: 10.7314 / APJCP.2014.15.21.9177

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

161.Capparelli R, De Chiara F, Di Matteo A, Medaglia C, Iannelli D. Полиморфные сайты MyD88 rs6853 и TIRAP rs8177374 связаны с устойчивостью к туберкулезу легких у человека. Гены иммунной . (2013) 14: 504–11. DOI: 10.1038 / gene.2013.48

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

162. Чен З, Накадзима Т., Иноуэ Ю., Кудо Т., Джибики М., Иваи Т. и др. Однонуклеотидный полиморфизм в 3′-нетранслируемой области гена MyD88 связан с болезнью Бюргера, но не с артериитом такаясу у японцев. Дж Хум Генет . (2011) 56: 545–7. DOI: 10.1038 / jhg.2011.44

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

163. Поттер С., Корделл Х. Дж., Бартон А., Дейли А. К., Хайрих К. Л., Манн Д. А. и др. Связь между ответом на лечение противоопухолевым фактором некроза и генетическими вариантами в сигнальных путях TLR и NF {kappa} B. Энн Рум Дис . (2010) 69: 1315–20. DOI: 10.1136 / ard.2009.117309

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

164.Ян Й, Ян С., Чен З, Лю Л. Корреляция между полиморфизмами гена TICAM1 и внебольничной пневмонией у детей. Дж. Биохим Мол Токсикол . (2020) 34: e22503. DOI: 10.1002 / jbt.22503

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

165. Сигурдсон А. Дж., Бреннер А. В., Роуч Дж. А., Гудева Л., Мюллер Дж. А., Нерлих К. и др. Избранные однонуклеотидные полиморфизмы в FOXE1, SERPINA5, FTO, EVPL, TICAM1 и SCARB1 связаны с риском папиллярного и фолликулярного рака щитовидной железы: исследование репликации в популяции Германии. Канцерогенез . (2016) 37: 677–84. DOI: 10.1093 / carcin / bgw047

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

167. Lai HM, Li XM, Yang YN, Ma YT, Xu R, Pan S, et al. Генетические вариации в NFKB1 и NFKBIA и восприимчивость к ишемической болезни сердца в китайско-уйгурской популяции. PLOS ONE . (2015) 10: e0129144. DOI: 10.1371 / journal.pone.0129144

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

168. Lai H, Chen Q, Li X, Ma Y, Xu R, Zhai H, et al.Связь между генетическим полиморфизмом в NFKB1 и NFKBIA и заболеванием коронарной артерии в китайской популяции ханьцев. Int J Clin Exp Med . (2015) 8: 21487–96.

PubMed Аннотация | Google Scholar

169. Guo XL, Liu XC, Su GB, Zhou CY, Cui QT. Ассоциация полиморфизмов гена NF-kappaB1 с заболеванием коронарной артерии в популяции ханьцев. Genet Mol Res . (2016) 15: 1–7. DOI: 10.4238 / GMR.15038072

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

170.Yang YN, Zhang JY, Ma YT, Xie X, Li XM, Liu F, et al. −94 Полиморфизм вставки / делеции ATTG гена NFKB1 связан с ишемической болезнью сердца у ханьских и уйгурских женщин в Китае. Genet Test Mol Биомаркеры . (2014) 18: 430–8. DOI: 10.1089 / gtmb.2013.0431

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

171. Jin SY, Luo JY, Li XM, Liu F, Ma YT, Gao XM и др. Полиморфизм rs28362491 гена NFKB1 связан с предрасположенностью к острому коронарному синдрому. Biosci Rep .(2019) 39: BSR20182292. DOI: 10.1042 / BSR20182292

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

172. Zhou B, Rao L, Peng Y, Wang Y, Li Y, Gao L, et al. Функциональный полиморфизм промотора гена NFKB1 связан с риском дилатационной кардиомиопатии. BMC Med Genet . (2009) 10:47. DOI: 10.1186 / 1471-2350-10-47

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

173. Ким С.К., Чан Х.М., Ким Д.Й. Полиморфизм промотора гена NFKB1 способствует предрасположенности к ишемическому инсульту у корейского населения. J Exerc Rehabil. (2018) 14: 1096–100. DOI: 10.12965 / jer.1836592.296

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

174. Fan HZ, Huang P, Shao JG, Tian T, Li J, Zang F, et al. Генетическая изменчивость генов NFKB1 связана с исходами инфекции HCV среди китайской ханьской популяции. Заразить Genet Evol . (2018) 65: 210–5. DOI: 10.1016 / j.meegid.2018.07.031

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

175.Oner T, Yenmis G, Tombulturk K, Cam C, Kucuk OS, Yakicier MC, et al. Ассоциация полиморфизмов Pre-miRNA-499 rs3746444 и Pre-miRNA-146a rs2

4 и восприимчивость к болезни Бехчета. Genet Test Mol Биомаркеры . (2015) 19: 424–30. DOI: 10.1089 / gtmb.2015.0016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

176. Гао М., Ван С.Х., Сыма X, Хан XM. Инсерция / делеция NFKB1-94 Полиморфизм ATTG увеличивает риск системной красной волчанки. ДНК клетки биол .(2012) 31: 611–5. DOI: 10.1089 / dna.2011.1389

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

177. Ву Д., Теллез-Корралес Э., Сахаркар П., Киссен М.С., Шах Т., Хатчинсон И. и др. Влияние полиморфизма гена NF-kappaB на исход аллотрансплантата у испаноязычных реципиентов почечного трансплантата. Транспл Иммунол . (2013) 28: 18–23. DOI: 10.1016 / j.trim.2012.11.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

178. Мохд Сузайри М.С., Тан С.К., Ахмад Айзат А.А., Мохд Аминудин М., Сити Нурфатима М.С., Анди З.Д. и др.Полиморфизм вставки / делеции функционального-94 ATTG в промоторной области гена NFKB1 увеличивает риск спорадического колоректального рака. Эпидемиология рака . (2013) 37: 634–8. DOI: 10.1016 / j.canep.2013.05.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

179. Андерсен В., Кристенсен Дж., Овервад К., Тьоннеланд А., Фогель Ю. Полиморфизмы в NFkB, PXR, LXR и риск колоректального рака в проспективном исследовании датчан. BMC Рак . (2010) 10: 484.DOI: 10.1186 / 1471-2407-10-484

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

180. Chang ET, Birmann BM, Kasperzyk JL, Conti DV, Kraft P, Ambinder RF, et al. Полиморфные вариации в NFKB1 и других генах, связанных с аспирином, и риск развития лимфомы Ходжкина. Биомарк эпидемиологии рака Пред. . (2009) 18: 976–86. DOI: 10.1158 / 1055-9965.EPI-08-1130

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

181. Cerhan JR, Liu-Mares W., Fredericksen ZS, Novak AJ, Cunningham JM, Kay NE, et al.Генетическая изменчивость фактора некроза опухоли и канонического пути ядерный фактор-kappaB и риск неходжкинской лимфомы. Биомарк эпидемиологии рака Пред. . (2008) 17: 3161–9. DOI: 10.1158 / 1055-9965.EPI-08-0536

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

182. Чжоу Б., Ци М., Ван И, Ян Л., Чжан З, Лян А. и др. Связь между инсерционным / делеционным полиморфизмом ATTG NFKB1-94 и восприимчивостью к риску плоскоклеточного рака шейки матки. Энн Онкол .(2010) 21: 506–11. DOI: 10.1093 / annonc / mdp507

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

183. Гао Дж., Сюй Х.Л., Гао С., Чжан В., Тан Ю.Т., Ротман Н. и др. Генетический полиморфизм генов NFKB1 и NFKBIA и риск рака печени: вложенное исследование случай-контроль в Шанхае, Китай. BMJ Открыть . (2014) 4: e004427. DOI: 10.1136 / bmjopen-2013-004427

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

184. Ван Х, Пэн Х, Лян И, Сун Р., Вэй Т., Ли Зи и др.Функциональный полиморфизм вставок / делеций в промоторной области гена NFKB1 увеличивает риск папиллярной карциномы щитовидной железы. Genet Test Mol Biomarkers. (2015) 19: 167–71. DOI: 10.1089 / gtmb.2014.0271

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

185. Sapcharoen K, Sanguansermsri P, Yasothornsrikul S, Muisuk K, Srikummool M. Комбинация генов CD44 rs187116, CD133 rs2240688, NF-kappaB1 rs28362491 и делеция GSTM1 как потенциальный северный биомаркер рака груди в Таиланде при более низком прогнозе риска рака груди в Таиланде. Азиатский Pac J Cancer Предыдущая . (2019) 20: 2493–502. DOI: 10.31557 / APJCP.2019.20.8.2493

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

186. Шилс М.С., Энгельс Э.А., Ши Дж., Ланди М.Т., Албейнс Д., Чаттерджи Н. и др. Генетическая изменчивость врожденного иммунитета и путей воспаления, связанных с риском рака легких. Рак . (2012) 118: 5630–6. DOI: 10.1002 / cncr.27605

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

187.Мануэль Санчес-Мальдонадо Дж., Мартинес-Буэно М., Канхао Х., Тер Хорст Р., Муньос-Пена С., Монис-Диез А. и др. Полиморфизм NFKB2 связан с риском развития ревматоидного артрита и реакцией на ингибиторы TNF: результаты консорциума REPAIR. Научная репутация . (2020) 10: 4316. DOI: 10.1038 / s41598-020-61331-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

188. Паре Дж., Ридкер П. М., Роуз Л., Барбалик М., Дюпюи Дж., Дехан А. и др. Полногеномный анализ ассоциации концентрации растворимого ICAM-1 выявляет новые ассоциации в локусах NFKBIK, PNPLA3, RELA и Sh3B3. PLoS Genet . (2011) 7: e1001374. DOI: 10.1371 / journal.pgen.1001374

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

189. Грегерсен П.К., Амос К.И., Ли А.Т., Лу Й., Реммерс Е.Ф., Кастнер Д.Л. и др. REL, кодирующий члена семейства транскрипционных факторов NF-kappaB, является недавно определенным локусом риска ревматоидного артрита. Нат Генет . (2009) 41: 820–3. DOI: 10,1038 / нг.395

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

190.Эйр С., Хинкс А., Флинн Э., Мартин П., Уилсон А.Г., Максвелл Дж. Р. и др. Подтверждение ассоциации локуса REL с восприимчивостью к ревматоидному артриту в популяции Великобритании. Энн Рум Дис . (2010) 69: 1572–3. DOI: 10.1136 / ard.2009.122887

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

191. Bowes J, Ho P, Flynn E, Ali F, Marzo-Ortega H, Coates LC и др. Комплексная оценка локусов восприимчивости к ревматоидному артриту в большой когорте псориатического артрита. Энн Рум Дис . (2012) 71: 1350–4. DOI: 10.1136 / annrheumdis-2011-200802

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

192. Али Ф.Р., Бартон А., Смит Р.Л., Боуз Дж., Флинн Э., Мангино М. и др. Исследование локусов ревматоидного артрита у пациентов с ранним началом псориаза подтверждает связь гена REL. Br J Дерматол . (2013) 168: 864–6. DOI: 10.1111 / bjd.12106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

193.Трынка Г., Жернакова А., Романос Дж., Франке Л., Хант К.А., Тернер Г. и др. Варианты TNFAIP3 и REL, связанные с глютеновой болезнью, связаны с измененной передачей сигналов NF-kappaB. Кишечник . (2009) 58: 1078–83. DOI: 10.1136 / gut.2008.169052

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

194. Хе С., Ян С., Чжао К., Ван Л., Лю Х., Шэн Ю. и др. Ассоциация полиморфизмов IL4, IL6 и IL10 с туберкулезом легких в тибетском китайском населении. Онкотоваргет .(2018) 9: 16418–26. DOI: 10.18632 / oncotarget.23995

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

195. О’Махони Д.С., Главан Б.Дж., Холден Т.Д., Фонг С., Блэк Р.А., Рона Дж. И др. Воспаление и связанные с иммунитетом ассоциации генов-кандидатов с восприимчивостью и тяжестью острого повреждения легких: валидационное исследование. PLOS ONE . (2012) 7: e51104. DOI: 10.1371 / journal.pone.0051104

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

196.Ли Ф, Сюй Дж, Чжэн Дж, Соколове Дж, Чжу К., Чжан Ю и др. Связь между полиморфизмом гена интерлейкина-6 и ревматоидным артритом в популяции китайской хань: исследование случай-контроль и метаанализ. Научная репутация . (2014) 4: 5714. DOI: 10.1038 / srep05714

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

197. Бамулид Дж., Куриво С., Дешам М., Мерсье П., Ферран С., Пенфорнис А. и др. Полиморфизм промотора IL-6 –174 связан с впервые возникшим диабетом после трансплантации. Дж. Ам Соц Нефрол . (2006) 17: 2333–40. DOI: 10.1681 / ASN.2006010066

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

198. Лу К.С., Харамилло А., Леха Р.Л., Шуесслер Р.Б., Алуш А., Трулок Е.П. и др. Полиморфизмы генов интерлейкина-6 и гамма-интерферона в развитии синдрома облитерирующего бронхиолита после трансплантации легкого. Трансплантация . (2002) 74: 1297–302. DOI: 10.1097 / 00007890-200211150-00017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

199.Muller-Steinhardt M, Hartel C, Muller B, Kirchner H, Fricke L. Полиморфизм промотора интерлейкина-6−174 связан с долгосрочным выживанием аллотрансплантата почки. Почки Инт . (2002) 62: 1824–7. DOI: 10.1046 / j.1523-1755.2002.00609.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

200. Jeng JR, Wang JH, Liu WS, Chen SP, Chen MY, Wu MH, et al. Ассоциация полиморфизма G-174C гена интерлейкина-6 и уровня ингибитора-1 активатора плазминогена в плазме крови у китайских пациентов с гипертонией и без нее. Ам Дж. Гипертенз . (2005) 18: 517–22. DOI: 10.1016 / j.amjhyper.2004.10.028

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

201. Grocott HP, White WD, Morris RW, Podgoreanu MV, Mathew JP, Nielsen DM, et al. Генетический полиморфизм и риск инсульта после кардиохирургических операций. Инсульт . (2005) 36: 1854–8. DOI: 10.1161 / 01.STR.0000177482.23478.dc

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

202. Коул Дж. У., Браун Д. В., Джайлс У. С., Стайн О. К., О’Коннелл Дж. Р., Митчелл Б. Д. и др.Риск ишемического инсульта, курение и генетика воспаления в двурасовой популяции: исследование профилактики инсульта у молодых женщин. Тромб Дж. (2008) 6:11. DOI: 10.1186 / 1477-9560-6-11

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

203. Хуссейн С., Икбал Т., Садик И., Фероз С., Шафик Сатти Х. Полиморфизм в промоторе гена IL-8 и риск вульгарных угрей в пакистанской популяции. Иран J Allergy Asthma Immunol . (2015) 14: 443–9.

PubMed Аннотация | Google Scholar

204. Скарел-Каминага Р.М., Ким Ю.Дж., Виана А.С., Кертис К.М., Корби С.К., Согумо П.М. и др. Гаплотипы гена интерлейкина 8 и их связь с предрасположенностью к хроническому пародонтиту. Биохимия Генет . (2011) 49: 292–302. DOI: 10.1007 / s10528-010-9407-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

205. Lupianez CB, Canet LM, Carvalho A, Alcazar-Fuoli L, Springer J, Lackner M, et al. Полиморфизм генов, регулирующих иммунитет, и риск инвазивного аспергиллеза: результаты консорциума AspBIOmics. Заражение иммунной . (2015) 84: 643–57. DOI: 10.1128 / IAI.01359-15

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

206. Ан М.Х., Парк Б.Л., Ли С.Х., Парк С.В., Парк Дж.С., Ким Д.И. и др. Промоторный SNP rs4073T> A в общем аллеле гена интерлейкина 8 связан с развитием идиопатического легочного фиброза через режим усиления белка IL-8. Respir Res . (2011) 12:73. DOI: 10.1186 / 1465-9921-12-73

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

207.Сух Дж.С., Хан У.Х., Чо Б.С. Полиморфизмы CXCL8 и его рецептора CXCR2 способствуют развитию и прогрессированию детской IgA-нефропатии. J Интерферон Цитокин Res . (2011) 31: 309–15. DOI: 10.1089 / jir.2010.0031

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

208. Дэн Х., Лю В., Чжоу Ю., Ван Дж., Чен К., Цзэн Х. Ассоциация полиморфизмов и гаплотипов гена интерлейкина-8 с красным плоским лишаем полости рта в китайской популяции. Воспаление .(2010) 33: 76–81. DOI: 10.1007 / s10753-009-9160-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

209. Чаррад Р., Каабачи В., Рафрафи А., Беррайес А., Хамзауи К., Хамзауи А. Варианты и экспрессия гена IL-8 при детской астме. Легкое . (2017) 195: 749–57. DOI: 10.1007 / s00408-017-0058-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

210. Гу LQ, Jia HY, Zhao YJ, Liu N, Wang S, Cui B и др. Исследования ассоциации гена интерлейкина-8 при болезни Грейвса и офтальмопатии Грейвса. Эндокринная . (2009) 36: 452–6. DOI: 10.1007 / s12020-009-9240-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

211. Рафрафи А., Чахед Б., Каабачи С., Каабачи В., Маалми Н., Хамзауи К. и др. Ассоциация полиморфизмов гена IL-8 с немелкоклеточным раком легкого в Тунисе: исследование случай-контроль. Хум Иммунол . (2013) 74: 1368–74. DOI: 10.1016 / j.humimm.2013.06.033

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

212.Гонсалес-Хормазабал П., Ромеро С., Мусле М., Бустаманте М., Стамбук Дж., Пизано Р. и др. Полиморфизм IL-8-251T> A (rs4073) связан с прогнозом у пациентов с раком желудка. Противораковое лечение . (2018) 38: 5703–8. DOI: 10.21873 / anticanres.12907

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

213. Чжан К., Ублюдок П., Лю З., Ле Пен Дж., Монкада-Велес М., Чен Дж. И др. Врожденные аномалии IFN-иммунитета I типа у пациентов с опасным для жизни COVID-19. Наука .(2020) 370. doi: 10.1126 / science.abd4570

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

214. Эллингхаус Д., Дегенхардт Ф., Бужанда Л., Бути М., Альбиллос А., Инверницци П. и др. Общегеномное исследование ассоциации тяжелого Covid-19 с дыхательной недостаточностью. N Engl J Med . (2020) 383: 1522–34. DOI: 10.1056 / NEJMoa2020283

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

215. Чжао Дж., Ян И, Хуанг Х, Ли Д, Гу Д, Лу Х и др. Связь между группой крови ABO и восприимчивостью к COVID-19. Клин Инфекция Дис . (2020) ciaa1150. DOI: 10.1093 / cid / ciaa1150

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

219. Pairo-Castineira E, Clohisey S, Klaric L, Bretherick AD, Rawlik K, Pasko D, et al. Генетические механизмы критического заболевания при Covid-19. Природа . (2020). DOI: 10.1038 / s41586-020-03065-у. [Epub перед печатью].

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

220. Группа RC, Хорби П., Лим В.С., Эмберсон Дж. Р., Мафхэм М., Белл Дж. Л. и др.Дексаметазон у госпитализированных пациентов с Covid-19 — предварительное сообщение. N Engl J Med . (2020). NEJMoa2021436. DOI: 10.1056 / NEJMoa2021436

CrossRef Полный текст | Google Scholar

друзей — Активность — Михаил vK — Крайние сроки для писателей

Письменное задание

,

@michaelvank