Новое вк 2019: Скачать ВКонтакте 7.44 для Android

Симптомы, связанные с СРК, часто появляются в подростковом возрасте, при этом девочки более восприимчивы к развитию СРК, чем мужчины (Canavan et al., 2014). Пациенты с СРК обычно испытывают дискомфорт или боль в животе, а также облегчение после дефекации с изменением характера стула. Кроме того, у пациентов с СРК может наблюдаться ряд нарушений стула, включая диарею, запор или чередование запоров и диареи. Кроме того, у пациентов с СРК часто встречаются пищеварительные симптомы, такие как диспепсия, дисфагия, несердечная боль в груди и тошнота. С другой стороны, СРК также продемонстрировал коморбидность с другими функциональными желудочно-кишечными расстройствами и ассоциацию с негастроинтестинальными расстройствами, такими как хроническая тазовая боль, расстройство височно-нижнечелюстного сустава, фибромиалгия и синдром хронической усталости (Noddin et al. , 2005; Soares, 2014). Более того, сопутствующие психиатрические заболевания, такие как тревога, депрессия и соматоформные расстройства, тесно связаны с СРК, где эти сопутствующие заболевания требуют дальнейшего медицинского вмешательства. Если не лечить, эти сопутствующие психические заболевания будут оказывать негативное влияние на качество жизни (Bonavita and De Simone, 2008; Soares, 2014).

Человеческий кишечник представляет собой сложную структуру и населен триллионами микроорганизмов, включая бактерии, грибы, вирусы, эукариоты и археи. Эти живые микробные сообщества необходимы для поддержания желудочно-кишечного гомеостаза (Turnbaugh et al., 2007; Marchesi, 2010). Исследования показали, что в кишечнике обитает более 2000 видов бактерий, причем большинство этих видов происходят из четырех основных типов: Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria и Proteobacteria (Li et al., 2014; Hugon et al., 2015). Кишечник человека очень динамичен и претерпевает временные изменения от рождения до взрослой жизни. Согласно обзору Dominguez-Bello et al. (2011), кишечная микробиота проходит несколько этапов эволюции, при этом ее первоначальный состав в значительной степени определяется способом родоразрешения (кесарево сечение или вагинальное родоразрешение), который затем будет определять профиль микробиома на более поздних стадиях развития. Впоследствии микробное сообщество кишечника продолжает расти и диверсифицироваться в первые несколько лет жизни, стабилизируется в подростковом возрасте и начинает снижаться во взрослом возрасте. Кроме того, профили микробиома кишечника, как правило, различаются в зависимости от географических регионов, популяций и стадий развития, что указывает на то, что микробиота кишечника постоянно развивается на протяжении всей жизни (Dominguez-Bello et al., 2011).

Недавние исследования показывают, что на кишечник человека могут воздействовать факторы окружающей среды, включая ксенобиотики, стресс, диету и образ жизни на протяжении всей жизни человека. Кроме того, недавние исследования также предполагают, что микробиом кишечника, вероятно, является хорошим предиктором метаболических переменных и клинических фенотипов и играет важную роль в патогенезе СРК (Rothschild et al. , 2018). Следовательно, этот обзор направлен на то, чтобы изложить патофизиологию СРК и влияние микробиома кишечника на патогенез СРК, а также пролить свет на текущие достижения и будущие направления в исследованиях СРК и терапевтических вмешательствах.

Методы

Содержание и информация этого обзора были основаны на литературе, опубликованной в PubMed, Scopus и JCR-ISI. Эта статья не связана с какими-либо экспериментальными исследованиями на людях или животных. Были включены статьи, опубликованные до августа 2018 года в указанных базах данных. Тематический поиск был выполнен для каждого конкретного раздела, чтобы объяснить и описать тему. Были определены соответствующие статьи, относящиеся к разделу, и библиографии использовались для выполнения рекурсивного поиска для получения оригинальных, а также дополнительных ссылок. Критерии поиска включали «синдром раздраженного кишечника», «микробиоту», «микробиом» и «лечение СРК». Эти элементы поиска были объединены оператором AND с дополнительными поисковыми терминами для соответствующих разделов обзора, включая «патофизиология», «исследования на животных», «метагеномика», «пребиотики», «пробиотики», «фекальная трансплантация», «симбиотические », «постбиотик», «метагеном», «лечение грибка», «архебиотики», «фаговая терапия», «трехмерное моделирование кишечника», «диетическое вмешательство», «патогенез», «FODMAP», «диета», « метаанализ» и «терапия будущего». Все авторы внесли свой вклад в поиск литературы.

Патофизиология СРК

Патофизиология СРК остается недостаточно изученной. Этому заболеванию могут способствовать определенные патогенные факторы, включая генетическую предрасположенность, висцеральную гиперчувствительность, пищевую непереносимость, нарушение оси кишечник-мозг и нарушение моторики кишечника, дисфункцию врожденного иммунитета и дисбиоз (Bellini et al., 2014) (рис. 1). . Остается неясным, какие из этих патогенных факторов вызывают или усиливают СРК, поскольку симптомы различаются у разных людей.

Рисунок 1. Различные игроки, участвующие в разработке IBS.

Генетическое влияние

Накопленные данные показали, что генетический риск при СРК варьируется от сложных полигенных случаев со смесями распространенных вариантов до редкой аберрации одного гена (D’Amato, 2013). Открытие мутации в гене SC5NA , кодирующем ион натриевого канала, который связан с болью в животе у пациентов с СРК, стало ярким примером способности аберрации гена вызывать клинические симптомы СРК (Beyder et al. , 2014). . Впоследствии ряд исследований однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) выявил полиморфизмы в генах, связанных с патогенезом СРК, включая гены, кодирующие передачу сигналов серотонина (Jun et al., 2011; Grasberger et al., 2013), иммунную регуляцию и функцию эпителиального барьера. Wouters et al., 2013), синтез желчных кислот (Wong et al., 2012) и каннабиноидные рецепторы (Camilleri et al., 2013). Результаты GWAS в 2015 году также выявили GRID2IP [глутаматный рецептор, ионотропный, дельта-2 (Grid2) взаимодействующий белок] и KDELR2 (рецептор 2 удерживания белка эндоплазматического ретикулума KDEL) связаны с риском развития СРК (Ek et al., 2015). Между тем отчет другого GWAS не смог подтвердить доминирующую роль большинства SNP в иммунных генах в развитии СРК, за исключением SNP в TNFSF15 (Czogalla et al., 2015). В целом влияние генетического влияния на развитие СРК остается неясным из-за относительно небольших когортных исследований и отсутствия выраженных структурных аномалий. Восприимчивость распространенных и редких вариантов генов к СРК остается в значительной степени неизвестной. Кроме того, эпигенетические факторы, такие как метилирование ДНК, могут проявляться при СРК (Mahurkar et al., 2016). Следовательно, дальнейшее изучение взаимодействий ген-ген, взаимодействие ген-среда и взаимодействие ген-пути оправдано и, скорее всего, даст нам ключ к пониманию патогенеза СРК.

Патофизиология СРК, связанная с желудочно-кишечным трактом

Изменение микробиоты кишечника

В нормальных условиях слизистый эпителиальный барьер удерживает микробы на эпителиальной поверхности или в просвете кишечника, где индуцируются гомеостатические иммунные ответы для поддержания целостности барьера и толерантности к комменсальным микробам. Это позволяет микробам постоянно колонизировать кишечник и выполнять симбиотические функции. Однако, как только барьер нарушается притоком медиаторов воспаления, патогенов или любых агентов, которые провоцируют интенсивные иммунные реакции, возникает тяжелое воспаление, которое влияет на кишечную среду и изменяет состав кишечной микробиоты (Pedron and Sansonetti, 2008). Вкратце, изменение микробиоты кишечника может способствовать патогенезу СРК за счет изменения иммунитета и целостности кишечника, а также модуляции нервно-мышечного соединения кишечника и оси кишечник-мозг. Многочисленные сообщения связывают патогенез СРК с дисбиозом, состоянием, которое относится к уменьшению/утрате микробного разнообразия и богатства вследствие превращения комменсальных бактерий в патогены в кишечнике человека (Carroll et al., 2011, 2012). Например, состав и деятельность Lactobacilli и Bifidobacteria сильно скомпрометированы у пациентов с СРК (Bellini et al., 2014). Недавнее исследование также выявило специфические признаки кишечной микробиоты, которые могут быть связаны с тяжестью СРК (Tap et al., 2017). В этом исследовании авторы сообщили, что тяжесть СРК положительно коррелировала с низким содержанием CH ₄ в выдыхаемом воздухе, низким микробным богатством, отсутствием Methanobacteriales и обогащением энтеротипами Bacteroides . С другой стороны, все больше данных об участии изменений микобиома у пациентов с СРК и развитии висцеральной гиперчувствительности указывает на то, что грибковый дисбактериоз может играть незаменимую роль в патогенезе СРК (Botschuijver et al., 2017). Благотворное влияние пробиотиков на снижение висцеральной чувствительности, проницаемости кишечника и воспаления еще больше подтверждает роль кишечной микробиоты при СРК (Ohman and Simrén, 2013).

Воспаление слизистой оболочки слабой степени и активация иммунитета

Недавние исследования связывают патогенез СРК с воспалением слизистой оболочки слабой степени. Сочетание слабовыраженного воспаления слизистой оболочки с висцеральной гиперчувствительностью и нарушением перистальтики кишечника может быть основной этиологией патогенеза СРК. Это состояние может быть вызвано нарушением эпителиального барьера (Piche et al., 2009), постинфекционными изменениями (Beatty et al., 2014), дисбактериозом (Simrén et al., 2013) и изменением уровня стресса (Qin et al. , 2014), которые стимулируют аберрантные иммунные реакции. Сопутствующее воспаление слизистой оболочки у пациентов с СРК часто связано с историей инфекционного гастроэнтерита, вызванного бактериями, паразитами или вирусами, который называется постинфекционным СРК (ПИ-СРК) (Beatty et al., 2014). Эта связь дополнительно подтверждается результатами нескольких исследований, включая метаанализ, который продемонстрировал примерно семикратное увеличение риска развития PI-IBS (Halvorson et al., 2006). Выявлен ряд факторов риска развития PI-IBS, включая молодой возраст, женский пол, депрессию, тревогу и длительную первичную инфекцию с лихорадкой (Thabane et al., 2007). Кроме того, изменение иммунного ответа из-за воспаления, спровоцированного дисбиотической микробиотой, увеличение количества иммунных клеток, таких как тучные клетки и лимфоциты, наблюдаемое в биоптатах слизистой оболочки кишечника у пациентов с ПИ-СРК, и увеличение продукции цитокинов (Jalanka-Tuovinen et al., 2014). ; Sundin et al. , 2014; Downs et al., 2017) также указывают на ключевую роль постинфекционного синдрома в развитии СРК.

Значительное количество исследований также подтвердило роль дисфункции врожденного иммунитета в патогенезе СРК и ее влияние на слабовыраженное воспаление как на системном уровне, так и на уровне слизистых оболочек. Активация иммунной системы в слизистой оболочке толстой кишки с последующей инфильтрацией многочисленных иммунных клеток и высвобождением воспалительных цитокинов наблюдается у пациентов с СРК по сравнению со здоровыми субъектами (Martin-Viñas and Quigley, 2016; Lazaridis and Germanidis, 2018). Кроме того, наблюдались повышенные провоспалительные цитокины в изолированных РВМС от пациентов с СРК-Д, особенно ИЛ-6, ФНО-α и ИЛ-1β. Эти секретируемые цитокины также тесно связаны с депрессией и тревогой, что указывает на роль кишечника в регуляции функции мозга (Liebregts et al., 2007). Недавнее исследование выявило связь воспалительных цитокинов IL-17 и TNF-α с симптомами заболевания и качеством жизни (СРК-КЖ) у пациентов с СРК различных подтипов (Choghakhori et al. , 2017). Основная причина этого измененного иммунного ответа остается неясной. Тем не менее, нарушение целостности эпителиального барьера слизистой оболочки, вероятно, является причиной этого состояния. Исследования у пациентов с СРК с инфекционной этиологией и без нее также показали повышенный уровень кишечной проницаемости, предполагая, что измененная кишечная проницаемость, вызванная дефектом эпителиального барьера слизистой оболочки, может нарушать иммунный гомеостаз кишечника, что впоследствии способствует воспалению кишечника и аберрантным иммунным реакциям (Marshall et al., 2004; Шульман и др., 2014).

В настоящее время большинство исследований были сосредоточены на специфических иммунных клетках, рецепторах распознавания патогенов и цитокинах независимо друг от друга, что дало разные результаты и не смогло показать точную роль дисфункции врожденного иммунитета в патофизиологии СРК. Следует использовать более комплексные подходы для выяснения конкретных задействованных иммунных сигнальных путей и взаимодействия между кишечной микробиотой, энтеральной нервной системой и иммунной активацией во время патогенеза СРК (Lazaridis and Germanidis, 2018). Дальнейшее изучение иммунных ответов из образцов биопсии может предоставить полезную информацию для выяснения патофизиологии СРК и выявления любых потенциальных индикаторов заболевания (Choghakhori et al., 2017). Следовательно, могут быть разработаны конкретные терапевтические вмешательства, которые помогут бороться или смягчить бремя этого заболевания.

Изменения моторики кишечника

У пациентов с СРК часто наблюдаются изменения моторики кишечника, которые обычно вызываются и усиливаются стрессом через ось кишечник-мозг (Drossman, 2016). Эти изменения наблюдаются у пациентов с диареей, запором или тем и другим, и, вероятно, на них влияет изменение метаболизма серотонина (5-НТ). Серотонин играет важную роль в контроле моторики желудочно-кишечного тракта. Высокий уровень серотонина наблюдался у пациентов с СРК с преобладанием диареи, в то время как низкий уровень серотонина связан с СРК с преобладанием запоров (Crowell, 2004; Camilleri, 2009).).

Влияние диеты

Диета играет решающую роль в патогенезе СРК посредством модулирования нормальной микросреды кишечника, включая снижение ферментации толстой кишки, изменение состава микробиома кишечника и снижение активации антигенов иммунной системой кишечника (Muegge et al. , 2011; David et al. ., 2014). Растущее количество данных подтверждает важность диеты в этиопатогенезе СРК. Пища и продукты ее распада могут влиять на многие аспекты физиологии кишечника, включая подвижность, проницаемость, микробиом, висцеральную чувствительность, взаимодействие между мозгом и кишечником, иммунную регуляцию и нейроэндокринную функцию; все они имеют отношение к патогенезу СРК (Chey, 2016). Таким образом, диета, ограничивающая потребление «оскорбительных» продуктов, вызывающих эти изменения, или диета, корректирующая дисбактериоз микробиоты, будет полезна для лечения симптомов СРК.

Обострение симптомов при приеме определенных пищевых продуктов, таких как глютен и сахариды FODMAP, часто отмечается у пациентов с СРК. Боль в животе и другие симптомы, связанные с желудочно-кишечным трактом, были зарегистрированы у пациентов с СРК после употребления глютена без явных признаков глютеновой болезни, основанных на гистологических и серологических оценках. Это состояние, так называемая «чувствительность к глютену без целиакии (NCGS)», может иметь отношение к развитию симптомов, подобных СРК (Elli et al. , 2015). Влияние глютена на СРК, скорее всего, включает изменение проницаемости кишечника и активацию автономной и энтеральной нервной системы (Biesiekierski et al., 2013; Elli et al., 2015).

Было показано, что прием FODMAP приводит к вздутию живота, болям в животе и другим симптомам СРК примерно у 70% пациентов (Staudacher et al., 2012; Böhn et al., 2015). FODMAP представляют собой углеводы с короткой цепью, которые легко ферментируются кишечными бактериями в метан и газообразный водород, но плохо усваиваются (Eswaran et al., 2016). Короткоцепочечные жирные кислоты также являются еще одним побочным продуктом ферментации FODMAP. Газы, продуцируемые FODMAP, приводят к симптомам вздутия живота при СРК. Осмотические эффекты FODMAP также увеличивают внутрипросветную жидкость, что может вызвать растяжение ЖКТ и стимулировать аномальную перистальтику кишечника.

Центральная нервная система/Психологическая ассоциация в патофизиологии СРК

Висцеральная гиперчувствительность

Висцеральная гиперчувствительность, состояние повышенной болевой чувствительности в кишечнике из-за физиологических раздражителей имеет решающее значение в патогенезе СРК. Пациенты с висцеральной гиперчувствительностью, как правило, имеют более низкий болевой порог при вздутии толстой кишки, при котором нормальный раздражитель усиливает боль у пациентов (Camilleri et al., 2001). Висцеральная гиперчувствительность может возникать как в периферической, так и в центральной нервной системе и является ключевым патогенезом СРК (Aziz et al., 2007). Эпидемиологические данные различных исследований показывают, что распространенность висцеральной гиперчувствительности у больных СРК варьировала от 33 до 9 случаев.0%, с более высокой тенденцией к развитию у пациентов с СРК-Д (Kanazawa et al., 2008; Gwee et al., 2009; Ludidi et al., 2014). Кроме того, клинические данные также показали, что у пациентов с СРК с висцеральной гиперчувствительностью развивались более тяжелые осложнения, чем у пациентов без висцеральной гиперчувствительности (Ludidi et al., 2014). Патофизиология висцеральной гиперчувствительности при СРК остается малоизученной. В это измененное висцеральное ощущение вовлечено множество факторов, включая дисбактериоз, связь между мозгом и кишечником, диету, психологические факторы, генетическую предрасположенность, воспаление и иммунологические факторы. Кроме того, изменение кишечной проницаемости может способствовать висцеральной сенсибилизации и тяжести осложнений СРК (Farzaei et al., 2016). Результаты клинических исследований также выявили высокую экспрессию циркулирующих микроРНК (миРНК) в тканях толстой кишки пациентов с СРК, что свидетельствует об участии эпигенетических и генетических событий в модуляции кишечных сигнальных путей, особенно гена рецептора серотонина с цис — вариант регуляции соматической гиперчувствительности и кишечной проницаемости у пациентов с СРК (Kapeller et al., 2008). С другой стороны, сенсибилизация дистальных периферических афферентов, особенно серозных и мезентериальных афферентов в пределах чревного пути, может быть основным фактором висцеральной гиперчувствительности у пациентов с СРК. Эти дистальные периферические афференты обладают химиочувствительностью, которая может продлевать висцеральную сенсибилизацию и вызывать поствоспалительные эффекты (Anand et al., 2007). Следовательно, воздействие на микробиоту-кишечник-мозг и местные нейроиммунные пути может быть потенциальным терапевтическим вмешательством при лечении висцеральной гиперчувствительности у пациентов с СРК.

Изменение оси кишечник-мозг

Ось мозг-кишка (GBA) представляет собой двунаправленную систему связи между кишечником и мозгом. Вдоль этого канала мозг взаимодействует с кишечником через нервные компоненты (ЦНС и ВНС), эндокринную систему (ось гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая), иммунные компоненты (цитокины и метаболические) и желудочно-кишечные компоненты (микробиота, кишечный барьер и кишечный иммунный ответ). (Освенцимска и др., 2017). Исследования показали, что нарушения в GBA определяют патогенез нейродегенеративных заболеваний (Cenit et al., 2017) и желудочно-кишечных заболеваний, включая воспалительные синдромы кишечника и воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) (Bonaz and Bernstein, 2013; Oświęcimska et al., 2017).

Наиболее заметные коморбидные расстройства СРК, тревога и депрессия часто встречаются в выборках населения и амбулаторных больных. Однако связь между этими расстройствами и пациентами с СРК не была полностью выяснена только при обращении за медицинской помощью. Следовательно, постулировалось, что головной мозг вызывает эти сопутствующие психические заболевания, наблюдаемые у пациентов с СРК, что приводит к выводу, что СРК является первичным заболеванием мозга или расстройством соматических симптомов, при котором мозг участвует в проявлении желудочно-кишечных симптомов (Henningsen et al., 2003). ; Танака и др., 2011; Патель и др., 2015). Тем не менее, в нескольких проспективных исследованиях сообщалось, что, по крайней мере, в половине случаев СРК сначала появлялись желудочно-кишечные симптомы, за которыми следовали расстройства настроения (Jones et al., 2012; Koloski et al., 2012, 2016). В другом независимом исследовании частота аффективных и тревожных расстройств после начала СРК составила около 40 и 23% соответственно. Эти результаты, вероятно, предполагают, что кишечник управляет проявлениями головного мозга (Sykes et al., 2003). Кроме того, исследования, связанные с микробиомом кишечника, воспалением кишечника и иммунным ответом, еще раз подтверждают концепцию о том, что кишечник вызывает изменения в мозге (Liebregts et al. , 2007; Mayer et al., 2014). В конце концов, если эти результаты в конечном итоге окажутся точными, устранение желудочно-кишечной дисфункции может служить потенциальным терапевтическим вмешательством для лечения СРК и других сопутствующих расстройств настроения.

Стресс

С другой стороны, психологический стресс может иметь критическое влияние на ось кишечник-мозг. СРК считается чувствительным к стрессу расстройством. Основные эффекты стресса в основном связаны с перистальтикой и проницаемостью кишечника, висцеральной чувствительностью, иммунными реакциями и составом микробиоты кишечника (Qin et al., 2014). Основной механизм, вероятно, заключается в секреции провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 (ИЛ-6) и интерлейкин-8 (ИЛ-8), которые активируют оси гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) и гипоталамо-вегетативной нервной системы, вызывают высвобождение рилизинг-фактора кортикотропина (CRF), адренокортикотропного гормона и кортизола, которые, следовательно, влияют на гомеостаз кишечника (Dinan et al. , 2006). Влияние стресса на СРК бесспорно. Таким образом, управление стрессом и стресс-индуцированными реакциями необходимо как часть терапевтического вмешательства у пациентов с СРК. Другие психологические факторы, включая насилие (физическое, сексуальное, вербальное и неблагоприятные жизненные события), посттравматические стрессовые расстройства и соматизацию, также, вероятно, участвуют во взаимодействии кишечника и мозга и патогенезе СРК (Qin et al., 2014).

Микробиота и микробиом при СРК

Состав микробиоты кишечника при СРК

Микробиота кишечника человека представляет собой сложную совокупность микробов, динамическую среду, включающую про- и противовоспалительные виды бактерий (Dupont, 2014). Помимо бактерий, кишечные микроорганизмы, такие как археи, грибы и вирусы, существуют в симбиозе у здоровых людей. Большинство бактерий желудочно-кишечного тракта включают представителей следующих типов в порядке убывания: Firmicutes (64%), Bacteroidetes (23%), Proteobacteria (8%) и Actinobacteria (3%) (Gill et al. , 2006; Bäckhed). и др., 2012). Однако на сегодняшний день идентифицировано и охарактеризовано лишь около одной трети из примерно 1000 различных видов бактерий. Многие из видов, которые были выделены из архей, являются метаногенами и галофильными археями. Метаногены, связанные с кишечником, включают Methanobrevibacter Smithii (94%), M. Stadtmanae (23%), Candidatus « Methanomethylophilus alvus и Candidatus « ». Когда полисахариды ферментируются кишечными бактериями, в качестве побочных продуктов образуются газы, такие как водород (H ₂ ) и метан (CH ₄ ) (Pimentel et al., 2006). Кроме того, короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), такие как ацетат, пропионат и бутират, также вырабатываются бактериями толстой кишки, благодаря чему эти КЦЖК и газы могут влиять на перистальтику кишечника, а также на его проницаемость. Одно исследование Pozuelo et al. (2015) обнаружили более низкую численность бактерий, продуцирующих бутират, у пациентов с СРК, особенно при СРК-Д и СРК-М. Поскольку известно, что бактерии, продуцирующие бутират, улучшают барьерную функцию кишечника, снижение количества этих бактерий у пациентов с СРК-Д и СРК-М могло привести к нарушению проницаемости кишечника и активации ноцицептивных сенсорных путей, что проявляется в наблюдаемых симптомах. Они также обнаружили, что у пациентов с СРК, не получавших никакой терапии, было меньше метанобактерий (Pozuelo et al., 2015). Это наблюдение согласуется с несколькими другими исследованиями, которые показали, что выработка метана наблюдалась на более низких уровнях при СРК-Д и на более высоких уровнях при СРК-З (Jahng et al., 2012; Tap et al., 2017). Помимо сульфатредуцирующих бактерий, метаногены из царства архей являются основными кишечными микробами, ответственными за удаление избыточного водорода путем его преобразования в метан. Способность вырабатывать метан связана с малым временем транзита и противовоспалительным эффектом в толстой кишке. У пациентов с СРК более низкое количество метаногенов подразумевает снижение способности к удалению газообразного водорода из толстой кишки, и, следовательно, это может быть связано с метеоризмом или избытком газа в брюшной полости.

Среди общих тенденций, о которых сообщалось в предыдущих исследованиях состава кишечных бактерий у субъектов с СРК по сравнению со здоровым контролем, было увеличение численности протеобактерий, в том числе из фила Veillonella и Firmicutes, включая Lactobacillus и Ruminococcus ( Тана и др., 2010; Ригсби и др., 2012). Обычно это сопровождалось снижением количества Bifidobacterium , Faecalibacterium, Erysipelotrichaceae и метаногены (Rajilić-Stojanović et al., 2011; Pozuelo et al., 2015). Галофильные археи, такие как Halorubrum koreense , Halorubrum alimentarium , Halorubrum saccharovorum и Halococcus morrhuae , были выделены в ходе исследования на корейских субъектах (Nam et al., 2008). Это также может быть связано с потреблением корейцами пищи с высоким содержанием соли, что требует дальнейших исследований распространенности этих галофильных архей в отношении диеты. Из 62 родов грибов, выделенных из 9У 8 здоровых людей в США преобладали грибы Saccharomyces (присутствовали в 89% образцов), за которыми следовали Candida (57%) и Cladosporium (42%) (Hoffmann et al. , 2013). Однако до сих пор исследования микробиома кишечника показали, что общее количество грибов, присутствующих в составе микробиома, составляет всего 0,1% (Underhill and Iliev, 2014; Tang et al., 2015). Возможно, это может быть недостаточное представление из-за ограничений глубины современных методов метагеномики, когда последовательности доминирующих микробов «вытесняют» обнаружение менее распространенных грибов.

Микробиом – от симбиоза к дисбиозу и патогенезу

Микробная флора желудочно-кишечного тракта обитает в организме человека посредством интригующих отношений симбиоза или «комменсализма». Этот тонкий симбиоз начинается с рождения, когда младенец пересекает родовые пути, и развивается регулируемым и скоординированным образом по мере того, как младенец взрослеет и становится взрослым. Широко распространено мнение, что микробиота ЖКТ у младенцев происходит от микробов его матери во время вагинальных родов или кесарева сечения и обладает низкой сложностью, а также видовым разнообразием. По мере роста младенца микробиота также динамично созревает и постепенно достигает богатства разнообразия, приближающегося к профилю взрослой микробиоты к первому году жизни. Различные жизненные события, такие как переход от грудного молока к твердой пище, постулируются как причина увеличения видового разнообразия. Было высказано предположение, что присутствие микробной флоры, сосуществующей внутри отдельного хозяина в устоявшемся симбиозе, может действовать как сдерживающий фактор для патогенных микробов от колонизации и разрушения резидентной микробиоты.

Дисбиоз — это состояние дисбаланса в микробном сообществе в организме или на теле, иногда известное как нарушение микробиоты. В исследовании, проведенном в Швеции, Норвегии, Дании и Испании у пациентов в возрасте от 17 до 76 лет (Casén et al., 2015), дисбиоз был исследован у 236 пациентов с СРК и 135 пациентов с ВЗК, которым был поставлен диагноз в соответствии с Римом II и III. -критерии. Среди больных СРК отмечена частота дисбактериоза 73%. Дисбактериоз у здоровых людей встречается примерно в 16% случаев (Karantanos et al., 2010; Jeffery et al., 2012; Collins, 2014). В работе Casén et al. (2015), преобладающие бактерии, способствующие дисбактериозу при СРК, включают Firmicutes, такие как Bacillus и Ruminococcus gnavus ; протеобактерии, такие как Shigella или Escherichia ; и актинобактерии. Также известно, что Bacteroides stercoris и Bifidobacterium способствуют дисбактериозу среди этой когорты пациентов, на который могут повлиять различия в питании между скандинавскими странами и средиземноморским регионом.

Метаанализ, проведенный на 13 исследованиях до 2016 г., показал, что существуют значительные различия в экспрессии у пациентов с СРК по сравнению со здоровым контролем для Lactobacillus , Bifidobacterium и Faecalibacterium prausnitzii . Однако в группе Bacteroides-Prevotella, Enterococcus , Escherichia coli , Clostridum coccoides и других родах или видах среди этих пациентов не было выявлено значительного дисбактериоза (Liu et al. , 2017). Пациенты, участвовавшие в этом метаанализе, были из Китая, Финляндии, Франции, Индии, Японии, Нидерландов и США. Дальнейший анализ показал, что у пациентов с СРК-Д наблюдалось значительное снижение на Lactobacillus и Bifidobacterium по сравнению со здоровыми аналогами и пациентами с СРК с преобладанием запоров. Сообщалось, что среди китайских пациентов с СРК Lactobacilli показали значительное снижение, в отличие от пациентов из других стран (Liu et al., 2017; Zhuang et al., 2017). Таким образом, в случае Lactobacilli необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, могут ли они выжить и хорошо адаптироваться к провоспалительной среде кишечника или являются причиной СРК. Увеличение Pseudomonas aeruginosa была обнаружена в двух исследованиях, указывающих на связь этой бактерии с СРК (Kerckhoffs et al., 2011; Shukla et al., 2015). В других исследованиях сообщалось, что повышенные уровни Bacteroidetes были связаны с семейством Enterobacteriaceae, такими как Ruminococcus sp. , Lactobacilli sp. и Clostridium sp. у пациентов с СРК (Si et al., 2004; Malinen et al., 2010; Ponnusamy et al., 2011). Другим микроорганизмом, связанным с постинфекцией у пациентов с СРК, является паразит, Giardia duodenalis (Beatty et al., 2017). В экспериментах с участием G. duodenalis и бактериальных биопленок было отмечено, что толщина биопленки микробиоты уменьшалась со 100–210 мкМ до 10–105 мкМ в присутствии этого паразита (Beatty et al., 2017). Дальнейший анализ показал, что состав внеклеточного матрикса (ECM) биопленок слизистой микробиоты также был изменен, наряду со структурной целостностью биопленки, с чрезмерным представительством Clostridiales бактерий и уменьшенное количество Phascolarctobacterium sp. Исследования показали, что у пациентов с СРК из Италии и Норвегии, инфицированных G. duodenalis , наблюдались нарушения в микробиоте их слизистых оболочек, что приводило к хроническим постинфекционным заболеваниям.

Повторные наблюдения из различных исследований бактериального дисбактериоза при СРК обычно показывают повышенный или пониженный уровень Firmicutes и Bacteriodetes с соотношением, которое различается между группами исследования. Дисбактериоз также может привести к нарушению иммунной функции, что способствует возникновению постинфекций у пациентов с СРК, которые могут стать хроническими. Исследование Wadhwa et al. (2016) обнаружили, что около 25% из Clostridium difficile У инфицированных пациентов развился СРК, особенно смешанный СРК, через 6 месяцев или более после заражения. Несколько исследований показали, что по сравнению со здоровыми людьми у пациентов с СРК были повышены уровни С-реактивных белков, медиаторов воспаления, таких как ИЛ-6 и ИЛ-8, и воспалительных цитокинов (Matricon et al., 2012; Ringel and Maharshak). , 2013; Ход и др., 2016). Кроме того, предполагалось селективное ингибирование тучных клеток в присутствии бактериальных липополисахаридов (Ludidi et al. , 2015). В некоторых отчетах также указывается увеличение на Streptococcus spp., патогенная бактерия, вызывающая повышенный уровень IL-6, и вещества, разрушающие муцин, такие как Ruminococcus spp. (Райлич-Стоянович и др., 2011). У некоторых пациентов при постинфекционном СРК была обнаружена повышенная экспрессия Toll-подобного рецептора (TLR)-4, который распознает бактериальный ЛПС, TLR-5, который распознает бактериальный флагеллин, и повышенный уровень антител к флагеллину (Anitha et al., 2012).

Было много случаев, когда комменсалы (нормальная микробиота), как сообщалось, становились патогенными, например, случай Enterococcus faecalis , который непреднамеренно приобрел ряд генов вирулентности, придающих устойчивость к ванкомицину (Paulsen et al., 2003). В другом исследовании было обнаружено, что активация латентных генов вирулентности в неинвазивной E. coli связана с воздействием секреторно-экскреторных продуктов C. jejuni (Reti et al. , 2015). Обмен такими генами с их соседями может обеспечить адаптацию для улучшения адгезии, приобретения новых путей питания и устойчивости к антибиотикам, что приводит к уклонению от иммунной системы как возможному этапу патогенеза. Было также показано, что в острой фазе лямблиоза дисбактериоз способствует опосредованному CD8 Т-лимфоцитами нарушению (Keselman et al., 2016). Очевидно, что существует тесная связь между бактериальным дисбактериозом и тяжестью СРК. Тем не менее относительное обилие микробиоты при различных подтипах СРК остается в значительной степени неизученным. Таким образом, мы суммировали разнообразие микробиоты при различных подтипах СРК в этом разделе, как указано в таблице 1.

Таблица 1. Изменения разнообразия микробиоты при различных подтипах СРК.

Методики изучения СРК и связанного с ним микробиома

В этом разделе мы рассмотрим несколько методик, доступных для изучения СРК, включая создание моделей на животных и моделей in vitro с последними инновациями систем «кишка на чипе». . Также подчеркивается важность сбора образцов фекалий для оценки состава кишечной микробиоты и других связанных с этим приложений. Также представлены технологические платформы для изучения микробиома (наборов генов), метагенома и метаболома, а также высокопроизводительного культивирования (культуромики).

Экспериментальные модели на животных для СРК

Стресс от обертывания (WRS)

В настоящее время не существует единой модели на животных, которая лучше всего имитирует СРК у человека. Модель WRS, которая включает иммобилизацию животного в течение как минимум 2 часов, обычно применяется в острых тестах. Эта модель часто демонстрирует морфологические изменения всей стенки толстой кишки, которые проявляют висцеральную гиперчувствительность, сходную с симптомами СРК у человека (Gue et al., 1997). Модель WRS основана на предположении, что психосоциальный стресс играет незаменимую роль в этиологии СРК. Экспериментальные результаты показывают, что нарушение моторики и гиперчувствительность у этих животных могли быть результатом изменений в глиальных клетках и как возбуждающих, так и тормозных нейротрансмиттерах (Traini et al. , 2016).

Химическое раздражение

Боль в животе является основным симптомом, присутствующим у большинства пациентов с СРК (Bray et al., 2006). Модели висцеральной боли на животных имеют решающее значение для помощи исследователям в раскрытии возможных механизмов, которые способствуют этиопатологии СРК. Поведенческая модель, связанная с болью в животе, может быть вызвана введением неостигмина, горчичного масла, капсаицина и раствора уксусной кислоты (Fichna et al., 2012). Болевое поведение у животных, которое поддается измерению, включает определенные позы, такие как облизывание живота, принудительное давление на живот и сокращения живота. Модели химического раздражения полезны для изучения сигнальных путей, связанных с болью в животе, при СРК, о чем свидетельствует блокирование связанных с болью реакций у животных морфином. Эта модель также часто применяется при открытии лекарств и разработке терапевтических средств для СРК. Например, Чен и др. (2015) показали, что берберин может улучшать перистальтику кишечника и висцеральную боль при СРК через зависимость от опиоидных рецепторов с использованием метода химического раздражения у мышей.

Хронические стрессоры

Помимо острого стресса, есть данные, свидетельствующие о том, что СРК может быть связан с детскими травмами различной первопричины или с наличием повторяющегося стресса во взрослом возрасте (Mayer et al., 2015), что указывает на то, что может иметь место длительный стресс в разработке и сопровождении ИБС. Эти клинические данные побудили ученых разработать модели СРК на животных с хроническими, а не с острыми стрессорами. Модель разлучения с матерью (MS) и модель стресса избегания воды (WAS) представляют собой две модели хронического стресса на животных, которые, как было установлено, имитируют травму в младенчестве и стресс во взрослом возрасте соответственно. Симптомы, вызываемые этими двумя поведенческими моделями на животных, напоминают СРК у человека, при этом СВО рассматривается как более мягкий хронический стресс по сравнению с РС. Интересно, что эти модели показывают, что существуют гендерные различия в реакции на стресс.

Отделение от матери

В этой модели молодых щенков отлучали от матери на несколько часов в день в течение первых 2 недель жизни. МС в первые 2 недели жизни, по-видимому, оказывает долгосрочное влияние на реакцию на стресс и последующую чувствительность к висцеральной боли у щенков. Независимые исследователи сообщили об аналогичной повышенной висцеральной чувствительности с использованием этих животных моделей (Coutinho et al., 2002; Ren et al., 2007; Moloney et al., 2012), при этом результаты показали, что самки животных демонстрировали большую чувствительность к рассеянному склерозу по сравнению с самцами.

Стресс избегания воды

Как следует из названия, животные подвергались периодам избегания воды (WA) как форме стресса. В этой модели самцов крыс Wistar подвергали либо WA, либо имитации WA в течение 1 часа ежедневно в течение 10 дней последовательно. Предыдущие данные показали, что крысы, подвергавшиеся хроническому применению WAS в течение 10 дней, имели висцеральную гипералгезию, которая сохранялась в течение как минимум месяца, повышенную скорость экскреции фекальных гранул и признаки слабой иммунной активации, такие как экспрессия IL-1β и IFN- γ-стресс (Bradesi et al. , 2005).

Интересно отметить, что открытое, неконтролируемое, многоцентровое исследование с участием 43 центров, сфокусированное на 636 пациентах с СРК с преобладанием запоров, которым давали синбиотик, состоящий из Bifidobacterium longum W11 и короткоцепочечного олигосахаридного пребиотика Fos Actilight, сообщило о значительных улучшение частоты стула, вздутие живота и боли в животе (Colecchia et al., 2006). Одно рандомизированное контролируемое исследование показало, что синбиотик, состоящий из смеси 29 почвенных микробов с пребиотиком леонардитом (комплексом гуминовых веществ), привел к значительному уменьшению симптомов СРК по сравнению с плацебо. Тем не менее, >80% пациентов имели ремиссию СРК через 52 недели наблюдения (Bittner et al., 2005). Другое исследование с участием 130 пациентов с СРК показало, что синбиотик из составного йогурта, обогащенного клетчаткой акации и Bifidobacterium lactis ассоциировался со значительным улучшением симптомов СРК и дефекации по сравнению с плацебо-йогуртом (Min et al. , 2012). Более того, Baştürk и соавторы обнаружили, что синбиотик B. lactis B94 и 900 мг инулина обладал более выраженной эффективностью в уменьшении отрыжки, вздутия живота, вздутия живота, запоров и слизи в кале, чем синбиотик отдельно у детей с СРК (Baştürk et al. др., 2016). Напротив, Аббас и его коллеги обнаружили, что 6-недельный курс из 9Комбинированная терапия 0605 S. boulardii в сочетании с шелухой испагулы не улучшала общие показатели тяжести симптомов у пациентов с СРК-Д; хотя это привело к снижению уровня провоспалительных цитокинов интерлейкина-8 и ФНО-α и увеличению уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-10 (Abbas et al., 2014). Ясно, что противоречивые результаты ограниченных исследований до сих пор оправдывают необходимость проведения большего количества РКИ, чтобы доказать достоинства синбиотиков в лечении СРК.

Неабсорбируемые антибиотики

Несколько крупномасштабных клинических испытаний и метаанализов показали, что невсасывающиеся антибиотики, такие как рифаксимин и неомицин, эффективны для лечения СРК. Антибиотик с широким спектром антибактериального действия в отношении аэробных и анаэробных микроорганизмов, обитающих в желудочно-кишечном тракте, рифаксимин (ксифаксан 9).0155® , Salix Pharmaceuticals, Бриджуотер, Нью-Джерси, США) — производное рифамицина, одобренное Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 2015 году для лечения СРК-Д у взрослых. Интересно отметить, что всасывается менее 0,5% пероральной дозы. Поскольку рифаксимин плохо всасывается, он обладает низкой токсичностью, незначительными побочными эффектами и лекарственными взаимодействиями (Saadi and McCallum, 2013).

Три многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследования фазы 3 (TARGET 1–3) продемонстрировали эффективность и безопасность рифаксимина в улучшении симптомов СРК. Облегчение симптомов определяли как уменьшение не менее чем на 30% по сравнению с исходным уровнем еженедельных болей или дискомфорта в животе, связанных с СРК, и еженедельной оценки консистенции стула менее 4 (Pimentel, 2018). Исследования TARGET 1 и TARGET 2 у пациентов с СРК без запоров привели к общему облегчению симптомов как минимум на 2 недели в течение месяца без лечения. Пациенты получали либо рифаксимин (550 мг), либо плацебо три раза в день в течение 2 недель; и впоследствии подверглись 10-недельному периоду наблюдения (Pimentel et al., 2011). В исследовании TARGET 3 пациенты, у которых развился рецидив СРК-Д после короткого двухнедельного первого лечения, получали повторное лечение рифаксимином. Значительно большее число пациентов, которых снова лечили рифаксимином, по сравнению с плацебо, ответили на боль в животе, но не на консистенцию стула (Lembo A. et al., 2016). В этом исследовании было также показано, что повторное лечение способно предотвратить рецидив, помимо продления периода облегчения симптомов СРК. Предыдущие исследования показывают, что у субпопуляций пациентов с СРК наблюдается избыточный рост бактерий в тонкой кишке, известный как избыточный бактериальный рост тонкой кишки (SIBO) (Giamarellos-Bourboulis et al. , 2016). У пациентов с SIBO лечение рифаксимином вызывало значительное улучшение симптомов СРК по сравнению с исходным уровнем (Meyrat et al., 2012). С другой стороны, было показано, что другой антибиотик, неомицин, улучшает общие симптомы СРК на 50%. Тем не менее, в отличие от рифаксимина, неомицин вызывал побочные эффекты и вызывал быструю резистентность бактерий или 9Инфекция 0605 Clostridium difficile (Distrutti et al., 2016).

Агонисты/антагонисты опиоидных рецепторов и препараты, родственные цГМФ

Элуксадолин (Viberzi, Allergan) представляет собой препарат, обладающий смешанным действием на опиоидные рецепторы (смешанный агонист μ-опиоидных рецепторов, антагонист δ-опиоидных рецепторов и агонист κ-опиоидных рецепторов). Два исследования фазы 3, в которых сравнивались дозы элуксадолина 70 и 100 мг два раза в день, показали, что более высокая доза приводит к уменьшению общих симптомов СРК и улучшению качества жизни по сравнению с плацебо (Lembo A.J. et al., 2016). Эффективность лечебного воздействия элуксадолина на купирование симптомов СРК была на одном уровне с рифаксимином.

Тем не менее, элуксадолин связан с побочными эффектами. Общими побочными эффектами двух испытаний фазы 3 были запор, боль в животе, тошнота, рвота, вздутие живота и гастроэнтерит. При длительном применении предостерегали из-за возникновения серьезных нежелательных явлений (СНЯ), связанных с применением элуксадолина, у 4% пациентов (Cash, 2016). С 2015 по 2017 год было зарегистрировано 120 случаев панкреатита. В 2017 году FDA выпустило сообщение о безопасности лекарственных средств о связи между использованием элуксадолина у пациентов без желчного пузыря и повышенным риском тяжелого панкреатита, который может привести к летальному исходу.

Линаклотид (Constella ^® , Allergan Inc.) представляет собой селективный агонист гуанилатциклазы C (GC-C), который эффективен при лечении СРК с преобладанием запоров, на основании последнего мета-анализа трех исследований фазы III, специфичных для СРК- C (Чей и др. , 2012; Рао и др., 2012; Шах и др., 2018). Плеканатид является еще одним агонистом GC-C, который оказался эффективным для лечения СРК-C (Shah et al., 2018). В мышиной модели линаклотид связывается с рецептором GC-C, экспрессируемым на просветной поверхности эпителиальных клеток кишечника, что приводит к стимуляции высвобождения циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). цГМФ ингибирует нерецепторы толстой кишки и действует как вторичный мессенджер в дальнейшем облегчении секреции кишечной жидкости (Castro et al., 2013). Рецептор GC-C и его эффекторы также могут модулировать гомеостаз кишечной жидкости и активность афферентных кишечных нервов (Busby et al., 2010). Это может быть механизмом, лежащим в основе способности линаклотида уменьшать боль в животе у пациентов с СРК-З.

Бычий иммуноглобулин, полученный из сыворотки

Бычий иммуноглобулин, полученный из сыворотки (SBI), продаваемый под торговой маркой EnteraGam ^® , был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для использования у пациентов с хроническим жидким и частым стулом, включая СРК. -D и ВЗК под наблюдением врача (Информационный лист продукта EnteraGam, 2015). EnteraGam SBI представляет собой препарат, содержащий > 90 % белка, из которых > 50 % приходится на иммуноглобулин G (IgG), являющийся активным ингредиентом. В целом, различные небольшие открытые исследования показали, что SBI улучшает желудочно-кишечные симптомы (например, частоту стула в день, легкость прохождения и чувство опорожнения). Механистическая основа улучшения симптомов была изучена в исследовании, и результаты показали, что терапия SBI привела к изменениям в микробиоме, особенно для Proteobacteria 9.0605 Burkholderiales и Firmicutes Catonella в мазках двенадцатиперстной кишки, но не в стуле. Лечение SBI также не привело к каким-либо изменениям кишечной проницаемости и синтеза желчных кислот. Таким образом, основной механизм пользы SBI для пациентов с IBS-D до сих пор неизвестен (Valentin et al., 2017).

Пилотное исследование с участием небольшого числа субъектов показало эффективность SBI при лечении СРК-Д (Wilson et al. , 2013). Недавнее исследование 1377 пациентов с СРК или ВЗК, основанное на одностраничном опросе, показало, что у значительного числа пациентов частота стула была нормализована до менее или равной 4 раза в день. В исследовании предполагалось, что у пациентов с СРК имелся СРК-Д, так как СБИ назначали в основном больным СРК с СРК-Д (Shaw et al., 2017).

Диетические вмешательства

Диетические вмешательства оказались полезными для пациентов с СРК, поскольку большинство из них сообщают об ухудшении симптомов, связанных с приемом определенных продуктов. Фактически, модификация или ограничение рациона питания у пациентов с СРК применялись для улучшения или предотвращения желудочно-кишечных симптомов (Hayes et al., 2014). Двумя такими диетами являются ограничение FODMAP и безглютеновая диета.

Диета с низким содержанием FODMAP

FODMAP — это аббревиатура от Fermentable — Oligosaccharides — Disaccharides — Monosaccharides — And — Polyols. Вкратце, FODMAP состоят из углеводов с короткой цепью, таких как фруктаны, полиолы и галактоолигосахариды, которые плохо всасываются в тонком кишечнике (Gibson and Shepherd, 2005). Фруктоза и лактоза также входят в список FODMAP, поскольку у пациентов с СРК нарушен механизм всасывания (в случае фруктозы) или фермент, ответственный за расщепление сахара (лактозы). Потребление FODMAP тесно связано с развитием СРК (Staudacher et al., 2012; Böhn et al., 2015). В литературе имеется множество рандомизированных контролируемых исследований, в которых сообщается об эффективности диеты с ограничением FODMAP в улучшении общих симптомов СРК, висцеральной боли, вздутия живота и качества жизни (КЖ) у> 50% страдающих СРК (Dolan et al., 2018) . Согласно рекомендациям Британского национального института здравоохранения и передового опыта (NICE) по рекомендациям по питанию и образу жизни, при выдаче соответствующих рекомендаций пациентам с СРК следует учитывать аспекты диеты и питания. Особое внимание уделялось ограничению потребления нерастворимой клетчатки и крахмала, при этом поощрялось употребление порошка испагулы (растворимой клетчатки) или продуктов с высоким содержанием растворимой клетчатки. Рекомендации NICE рекомендуют более строгую диету, такую ​​как низкий уровень FODMAP, если симптомы СРК все еще сохраняются после соблюдения общих рекомендаций по питанию (Национальный институт здравоохранения и передового опыта [NICE], 2017).

Мета-анализ диеты с низким содержанием FODMAP, основанный на шести РКИ с участием 182 пациентов и 172 контрольных пациентов, продемонстрировал улучшение тяжести симптомов СРК и показателей качества жизни (Marsh et al., 2016). Интересно, что недавняя статья о рандомизированном контролируемом перекрестном исследовании показала, что диета с низким содержанием FODMAP превосходила стандартную австралийскую диету в улучшении глобальных показателей симптомов СРК. Улучшение консистенции стула наблюдалось у всех пациентов независимо от подтипа СРК, хотя частота стула улучшалась только у пациентов с СРК-Д (Halmos et al., 2014).

В недавнем метаанализе Varjú et al. (2017) провели объединенный анализ 10 исследований, включающих РКИ, нерандомизированные контролируемые испытания и неконтролируемые проспективные испытания. Для оценки конечной точки использовали стандартизированную комплексную оценку исхода, шкалу тяжести симптомов СРК (СРК-ССС). Этот метаанализ статистически доказал, что диета с низким содержанием FODMAP оказывает положительное влияние на СРК-СССО по сравнению со стандартной диетой с высоким содержанием FODMAP, рекомендованной в руководствах (Varjú et al., 2017). Тем не менее, в более обновленном систематическом обзоре и метаанализе Дионн и его коллеги рассмотрели влияние безглютеновой диеты (БГД) и диеты с низким содержанием FODMAPS на облегчение симптомов СРК (Dionne et al., 2018). У пациентов на безглютеновой диете общие симптомы уменьшились по сравнению с теми, кто находился на контрольной диете, хотя это не было статистически значимым. С другой стороны, есть доказательства того, что диета с низким содержанием FODMAP может помочь уменьшить глобальные симптомы СРК (Dionne et al., 2018).

Несмотря на свою потенциальную положительную ценность, диета с низким содержанием FODMAP связана с ограничениями, особенно в отношении ее сильно ограничительного характера, возможных неблагоприятных последствий для состояния питания в долгосрочной перспективе и важности тщательного наблюдения со стороны диетологов. Диета с низким содержанием FODMAP также представляет опасность снижения численности комменсальных бактерий. Недавнее исследование показало, что фекальные бактерии, такие как Actinobacteria , Bifidobacterium и Faecalibacterium prausnitzii , у пациентов на диете с низким содержанием FODMAPs были значительно снижены наряду со снижением провоспалительных цитокинов (Hustoft et al., 2017). Дальнейшие исследования с более определенными когортами пациентов и симптомами, а также четкие и стандартизированные измерения симптомов СРК до и после вмешательства должны быть проведены для изучения общего эффекта диеты с низким содержанием FODMAP по сравнению с традиционной диетой СРК.

Безглютеновая диета

Глютен, белок, содержащийся в таких злаках, как пшеница, рожь, полба и ячмень, считается виновником широкого спектра желудочно-кишечных расстройств. В нескольких исследованиях изучалась эффективность безглютеновой диеты (БГД) в уменьшении симптомов, связанных с СРК. Vazzquez-Roque и соавторы провели 4-недельное РКИ безглютеновой диеты у 23 пациентов с СРК-Д, которые были дополнительно разделены на подгруппы в соответствии с их генотипом HLA (12 HLA-DQ2/8-отрицательных и 11 HLA-DQ2/8-положительных) , с 22 пациентами в контрольной группе на глютенсодержащей диете. Они обнаружили, что безглютеновая диета влияла на частоту стула со статистически значимым снижением частоты стула у людей на безглютеновой диете по сравнению с людьми на глютенсодержащей диете, и эффект был более выражен у HLA-DQ2 или у 8 положительных пациентов, чем у HLA. -DQ2/8 отрицательные пациенты. Глютенсодержащая диета была связана с более высокой проницаемостью слизистой оболочки тонкой кишки, которая измерялась с использованием экскреции сахара с мочой в качестве биомаркеров (Vazquez-Roque et al., 2013).

В другом исследовании 41 пациент с СРК-Д, которые были HLA-DQ2/8-положительными или -отрицательными, были помещены на 6-недельную безглютеновую диету. Безглютеновая диета была связана с заметно сниженным баллом IBS-SSS у 71% пациентов в целом. В исследовании сообщалось, что у HLA-DQ2/8-позитивных субъектов наблюдалось большее снижение депрессии, а также показатель жизнеспособности, чем у HLA-DQ2/8-отрицательных субъектов (Aziz et al., 2016). Наблюдение, что генотип HLA-DQ имеет отношение к полезности безглютеновой диеты для улучшения симптомов СРК, предполагает, что адаптивный иммунный ответ может играть роль в воздействии глютена на барьерную функцию кишечника. Кроме того, есть предположение, что может быть задействован врожденный иммунный ответ, поскольку экспрессия толл-подобных рецепторов (TLR) повышена в слизистой оболочке пациентов, чувствительных к глютену.

Трансплантация фекальной микробиоты

Веские доказательства роли дисбактериоза в патогенезе СРК привели к предложению вылечить пациентов с СРК с помощью трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ). FMT — это подход, который включает введение раствора фекального материала от здорового донора в кишечник реципиента с целью восстановления аномального микробного состава в кишечнике до здорового гомеостаза. Лечение с помощью FMT стало популярным за последние 5 лет, но на самом деле этот терапевтический подход давно практиковался с 4-го века в древнем Китае врачом по имени Ге Хун, когда он предложил пациентам с тяжелой диареей использовать свежий стул. в качестве выбора лечения (Rossen et al., 2015).

Многочисленные исследования четко связывают аномальный состав микробиоты кишечника с развитием СРК (King et al., 1998; Malinen et al., 2005; Kassinen et al., 2007). Тем не менее, эти исследования также поставили под сомнение пригодность FMT в качестве формы лечения СРК. Это связано с отсутствием понимания микробной патофизиологии. Кроме того, нет надежного, окончательного вывода относительно точного механизма, лежащего в основе патогенеза СРК, независимо от того, вызван ли СРК изменениями в составе кишечной микробиоты или следствием изменения кишечной секреции и перистальтики.

На основании систематического обзора, проведенного Halkjær et al. (2017) по СРК и ТФМ авторы сообщили, что у 28 из 48 пациентов (58%) наблюдались положительные результаты после лечения ТФМ. Кроме того, не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений. Между тем, в другом исследовании Mizuno et al. (2017) в Японии авторы выявили, что лечение ТФМ улучшило психологический статус и форму стула у пациентов с СРК. Кроме того, авторы показали, что присутствие Bifidobacterium -богатые донорские фекалии могут быть многообещающим индикатором успешного лечения ТФМ при СРК. Авторы предполагают, что фекалии, богатые Bifidobacterium , вызывают образование второстепенных штаммов роста микробиоты, что может помочь увеличить разнообразие после лечения ТФМ. В другом исследовании было продемонстрировано, что эффект от использования пероральных фекальных капсул был сопоставим с трансплантацией, проводимой при колоноскопии, в облегчении симптомов СРК (Kao et al., 2017).

Джонсен и др. (2017) оценили влияние ТФМ на пациентов с СРК-Д и СРК-М средней и тяжелой степени посредством рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Авторы продемонстрировали, что значительное число пациентов в группе активного лечения по сравнению с группой плацебо (65% против 43%) хорошо ответили на лечение и уменьшили тяжесть симптомов СРК через 3 месяца. Тем не менее, тяжесть не уменьшилась через 12 месяцев. Эти результаты служат важным прорывом в оценке эффективности лечения ТФМ при СРК. Тем не менее, для подтверждения этих выводов необходимы более крупные многоцентровые исследования. Эффективность ТФМ на данном этапе все еще обсуждается из-за новых данных о том, что отфильтрованные фекалии могут иметь такие же эффекты, как и трансплантация цельного фекального материала (Ott et al., 2017). Это вызывает обеспокоенность тем, действительно ли бактериофаги и постбиотики или метаболиты, выделяемые микробиотой, являются эффективными агентами, поскольку эти вещества способны проникать через фильтры. Требуются дополнительные исследования, чтобы подтвердить фактический механизм и положительный эффект FMT и терапевтических агентов, ответственных за успех лечения FMT при СРК.

Стратегии будущей терапии СРК

По мере того, как наше понимание микробиома постепенно расширяется, возможности манипулирования микробиомом для улучшения здоровья и лечения заболеваний расширяются. По мере того, как затраты на метагеномное секвенирование становятся более доступными, появилась возможность получать профиль микробиома людей для диагностических целей. Наряду с этим вскоре мы сможем определить точный профиль дисбактериоза микробиоты у каждого пациента и разработать индивидуальное лечение, такое как индивидуальные пробиотические составы, таргетные противомикробные препараты или иммунотерапевтические препараты для отдельных пациентов. Рисунок 3 иллюстрирует структуру будущих терапевтических стратегий СРК.

Рисунок 3. Обзор будущей терапии СРК.

«Кишка-на-чипе» на основе стволовых клеток

«Кишка-на-чипе» на основе стволовых клеток была создана с использованием передовых технологий и представляет собой фактически миниатюрные версии слизистой оболочки кишечника человека, называемые органоидами, полученными из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК). ИПСК были получены из образцов кожи или крови, взятых у пациента, и перепрограммированы в стволовые клетки кишечных ворсинок (Workman et al. , 2018). Кишечник на чипе сочетается с микрофлюидной инженерией, чтобы имитировать динамическую микросреду вокруг клеток кишечника. Создавая персонализированную кишку-на-чипе для отдельных пациентов с СРК, мы можем получить ценное представление об эффективности новых лекарств для отдельных пациентов, вместо того, чтобы подвергать пациента ненужным возможным побочным эффектам. Emulate, компания, специализирующаяся на разработке органов-на-чипах, включая Intestine-Chip для токсикологических испытаний, родилась в результате коммерциализации усилий группы основателей, создавших орган-на-чипе ² .

Терапия будущего на основе микробиома

Терапия бактериофагами

Бактериофаги (вирусы, поражающие бактерии) — это повсеместно распространенные природные объекты, которые контролируют микробные популяции и играют важную роль в контроле микробных сообществ в желудочно-кишечном тракте. Согласно метагеномному анализу, в кишечнике здоровых людей было зарегистрировано около 1200 вирусных генотипов, в основном сифофагов и профагов в бактериальных геномах в фекальном содержимом (Mills et al. , 2013). Сообщалось об изменениях в разнообразии бактериофагов в болезненном состоянии, но различные исследования показали противоречивые результаты: в некоторых исследованиях сообщалось об уменьшении разнообразия по сравнению с другими исследованиями, в которых отмечалось увеличение разнообразия (McCarville et al., 2016). Поскольку бактериофаги могут оказывать избирательное давление на целевых членов бактериального сообщества в кишечном микробиоме, ими можно манипулировать для разработки методов лечения СРК. Потенциальные применения бактериофагов включают разработку фагов для «коррекции» дисбактериоза микробиоты, создание фаговой терапии для определенных видов бактерий, вызывающих заболевание кишечника, и разработку соединений, которые блокируют индукцию фагов для подавления роста определенных бактерий, которым требуется, чтобы фаг оставался жизнеспособным. В феврале 2018 года FDA одобрило исследование фазы 1/2a бактериофагов, специально разработанных против адгезивно-инвазивных Escherichia coli (AIEC) для лечения ВЗК. Необходимы дополнительные исследования для изучения возможности включения терапии бактериофагами в ограниченный арсенал доступных вариантов терапии СРК.

Постбиотики, парапробиотики и новые составы пробиотиков

Недавние исследования показали, что живые бактерии не требуются для достижения положительного эффекта при использовании пробиотиков для лечения симптомов кишечных расстройств. Для обозначения этих неживых компонентов микробиома были придуманы новые названия, такие как парапробиотик и постбиотик. Постбиотики и парабиотики обладают биологической активностью и приносят пользу хозяину (Tsilingiri and Rescigno, 2013). Постбиотики — это нежизнеспособные растворимые факторы (такие как компоненты клеточной стенки бактерий, ферменты, пептиды, такие как глутатион, полисахариды, органические кислоты и короткоцепочечные жирные кислоты), секретируемые живыми бактериями или высвобождаемые при лизисе клеток (Cicenia et al., 2014; Aguilar). -Тоала и др., 2018). Другими названиями постбиотиков являются метабиотики, биогены или метаболиты или бесклеточные супернатанты. С другой стороны, парапробиотики, также известные как «нежизнеспособные пробиотики», «инактивированные пробиотики» или «пробиотики-призраки», относятся к инактивированным (нежизнеспособным) микробным клеткам, которые приносят пользу для здоровья при приеме в соответствующих дозах (Taverniti and Guglielmetti). , 2011; Цилингири и Рескиньо, 2013). Преимущество постбиотиков заключается в их профиле безопасности и более длительном сроке хранения по сравнению с пробиотиками, при этом польза для здоровья сравнима с пробиотиками (Шендеров, 2013). Действительно, интересное исследование, проведенное Цилингири и его коллегами, показало, что постбиотик более эффективен, чем 9.Пробиотик 0605 Lactobacillus для защиты кишечника (в данном случае использовалась система культуры органов модели ВЗК) от воспалительной реакции, возникающей в результате инвазии Salmonella . Это исследование показало, что живые микроорганизмы в пробиотиках не всегда могут быть полезными, поскольку было обнаружено, что некоторые пробиотики могут вызывать местную воспалительную реакцию, и, следовательно, постбиотики могут быть более безопасной альтернативой (Tsilingiri et al. , 2012). В недавнем исследовании было показано, что L. casei DG и его постбиотик ослабляли воспалительную реакцию слизистой оболочки в ex vivo модели культуры органов постинфекционного IBS-D (Compare et al., 2017). Тем не менее, необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить благотворное влияние постбиотиков как отдельно, так и в сочетании с пробиотиками для лечения СРК.

По мере того, как грибковые и архебактериальные компоненты микробиоты кишечника, а также их роль в поддержании здоровья кишечника становятся более ясными благодаря новым исследованиям культуромики и метаболомики, может оказаться полезным разработать новые пробиотические коктейли, включающие эти микроорганизмы. Теоретически возможно также разработать рекомбинантные пробиотики, используя процедуры биоинженерии, чтобы объединить полезные свойства определенных бактерий или грибов.

Precision Antimicrobial Compounds

Могут ли соединения, разрушающие биопленку, способствовать проникновению антибиотиков в «резистентные области» или направлять противомикробные препараты в менее доступные участки кишечника и таким образом регулировать дисбактериоз или дисбаланс? Или можно разработать прецизионный противомикробный пептид, который может целенаправленно воздействовать на конкретный вид in situ , не затрагивая других представителей микробиоты? Одним из таких примеров является умная инновация в виде специального целевого противомикробного пептида (известного как STAMP), который был разработан Eckert et al. (2006) уничтожить Streptococcus mutans в сложном сообществе биопленки полости рта. Streptococcus mutans является главным виновником кариеса зубов. Аналогичные стратегии могут быть использованы для изменения динамики и состава микробиома кишечника путем воздействия на определенные виды микробов, которые, как было установлено, связаны с симптомами СРК. Например, теоретически можно разработать прецизионные противомикробные препараты или даже использовать технологию CRISPR-Cas9 для сокращения популяции бактерий, таких как Methanobrevibacter smithii 9.0606, который выделяет метан для пациентов с СРК-З с метановым дыханием.

Используя обширную базу данных пептидов, кодируемых кишечными микробами, которая свободно доступна в базе данных MAHMI ³ , та же группа исследователей, которая разработала базу данных, продемонстрировала, что бактериальные пептиды FR-16 и LR-17, которые кодируются с помощью генов в B. longum DJ010A и B. fragilis YCh56, соответственно, может модулировать иммунный ответ, повышая уровень Th27 и снижая клеточный ответ Th2 (Hidalgo-Cantabrana et al. , 2017). Использование биоинформатики в инструментах скрининга silico , мы могли просмотреть библиотеку миллионов пептидов, содержащуюся в базе данных, чтобы увеличить управляемое количество выбранных пептидов для фактических экспериментальных исследований для поиска тех, которые обладают желаемой антимикробной активностью.

Прецизионные нанотрубки или наночастицы

Сократительные нанотрубки, продуцируемые некоторыми бактериями, такие как бактериоцины R-типа, продуцируемые Pseudomonas aeruginosa , а также системы инъекции сократительной ДНК, продуцируемые миовирусным бактериофагом T4, являются естественными прецизионными противомикробными препаратами. Эти сократительные системы связываются с рецепторами на поверхности бактериальных клеток, затем вводят полую трубку в клеточную стенку, обеспечивая поток ионов и деполяризацию внутренней мембраны, тем самым убивая бактериальную клетку (Ge et al., 2015). Используя это уникальное свойство сократительных нанотрубок, мы можем создавать нанотрубки с различной специфичностью для микробов-мишеней, заменяя домены распознавания лигандов рецептор-связывающими белками из фагов или из сократительных бактериоцинов.

Заключение

Глобальная заболеваемость СРК растет по мере того, как страны становятся все более модернизированными. Патогенез СРК является многофакторным, хотя среди медиков существует единодушное мнение о том, что кишечная микробиота играет центральную роль в развитии заболевания. Доступны различные существующие и разрабатываемые варианты лечения, но каждому пациенту с СРК может потребоваться индивидуальное лечение. Считается, что для эффективной диагностики и лечения СРК необходим целостный подход с привлечением многопрофильной команды медицинских работников, в которую входят гастроэнтерологи, диетологи, клинические микробиологи и специалисты по молекулярной геномике. Пациентам с СРК-З, СРК-М и СРК-Д могут потребоваться разные методы лечения. В настоящее время все еще существуют пробелы в знаниях о состоянии дисбиоза в микробиоте при СРК и патофизиологических механизмах, с помощью которых таргетная терапия может смягчить эти дисбалансы. Дальнейшие исследования, включая крупномасштабные контролируемые испытания существующих и новых методов лечения, необходимы для расширения нашего понимания в этой области. Как только эти «недостающие звенья» будут обнаружены, весьма вероятно, что можно будет разработать прецизионную медицину, приспособленную не только к различным подтипам СРК, но и к индивидуальным генетическим и диетическим различиям. В ближайшем будущем каждый пациент сможет получить свой полный геном и кишечный микробиом, а также проанализировать данные о кишечном метаболоме. Мы надеемся, что эти интегрированные мультиомные данные помогут в расшифровке сообщества микробиоты, присутствующего у пациента, и послужат руководством для персонализированного лечения.

Авторские взносы

Компьютер разработал концепцию и координировал работу. PC, VC, CL, PM, WW и VY внесли свой вклад в эту статью в плане сбора и написания данных. ПК и ВК выполнили критическую проверку работы.

Финансирование

Эта работа была поддержана Схемой исследовательских грантов Тейлора (TRGS), Университетом Тейлора, Малайзия (Награда № TRGS/MFS/2/2016/SOM/013) и Университетом Тейлора (Награда № TRGS/ERFS/ 2/2018/SBS/025).

Заявление о конфликте интересов 9