Tss vk: Дизельные генераторы ТСС, дизель генераторы ТСС

Содержание

Прайс-лист ― ТСС

 Полуавтоматическая сварка
ТСС-022646Полуавтомат для сварки алюминия TSS PULSE PMIG-250 (220В) ТСС 02264667675 р.
ТСС-067096Сварочный аппарат ТСС PRO MIG/MMA-300 C ТСС 06709653321 р.
ТСС-068005Сварочный инвертор MIG/MMA-400F ТСС 068005124707 р.
ТСС-067097Сварочный инвертор PRO MIG/MMA-500F ТСС 067097133686 р.
ТСС-067070Сварочный полуавтомат TSS PRO MIG/MMA-160 ТСС 06707026156 р.
ТСС-067071Сварочный полуавтомат TSS PRO MIG/MMA-200 ТСС 06707129009 р.
ТСС-022641Сварочный полуавтомат TSS TOP MIG/MMA-160 DG ТСС 02264118375 р.
ТСС-018090Сварочный полуавтомат TSS TOP MIG/MMA-250F ТСС 01809041164 р.
ТСС-028588Сварочный полуавтомат TSS TOP MIG/MMA-250T ТСС 02858840960 р.
ТСС-018091Сварочный полуавтомат TSS TOP MIG/MMA-350F ТСС 01809197722 р.
 Аргонодуговая сварка
ТСС-067094Аппарат TIG сварки алюминия TIG/MMA-300P AC/DC ТСС 06709473873 р.
ТСС-018095Аппарат TIG сварки алюминия TIG/MMA-315P AC/DC ТСС 01809558077 р.
 Генераторы
ТСС-190061Бензогенератор SGG 12000EHLA ТСС 190061177561 р.
ТСС-060004Бензогенератор SGG 2800EN ТСС 06000422133 р.
ТСС-060005Бензогенератор SGG 2800N ТСС 06000520637 р.
ТСС-060008Бензогенератор SGG 5000EHNA ТСС 06000840477 р.
ТСС-060011Бензогенератор SGG 6000Eh4NA ТСС 06001147855 р.
ТСС-060017Бензогенератор SGG 8000Eh4NU ТСС 06001762012 р.
ТСС-060014Бензогенератор SGG 8000EHNA ТСС 06001456329 р.
ТСС-190051Бензогенератор SGG 9000E3LA ТСС 19005167495 р.
ТСС-190050Бензогенератор SGG 9000ELA ТСС 19005060018 р.
ТСС-190062Бензогенератор TSS SGG 16000Eh4 ТСС 190062211496 р.
ТСС-060007Бензогенератор TSS SGG 5000N ТСС 06000732900 р.
ТСС-060010Бензогенератор TSS SGG 6000EHNA ТСС 06001042671 р.
ТСС-030021Бензогенератор TSS SGG 7000E3A ТСС 03002153002 р.
ТСС-030020Бензогенератор TSS SGG 7000EA ТСС 03002052341 р.
ТСС-021303Бензогенератор TSS SGG 7500Е3A ТСС 02130358118 р.
ТСС-021301Бензогенератор TSS SGG 7500ЕA ТСС 02130154742 р.
ТСС-060030Бензогенератор инверторный SGG 2000Si ТСС 06003031505 р.
ТСС-060031Бензогенератор инверторный SGG 3200i ТСС 06003131305 р.
ТСС-060032Бензогенератор инверторный SGG 4000Si ТСС 06003262510 р.
ТСС-060033Бензогенератор инверторный SGG 4200i ТСС 06003336589 р.
ТСС-077012Дизель генератор SDG 5000EHA ТСС 07701264331 р.
ТСС-077014Дизель генератор SDG 6000EHA ТСС 07701467101 р.
 Швонарезчики
ТСС-207570Резчик швов TSS RH-350H 207570 ТСС 20757050373 р.
ТСС-207574Резчик швов TSS RH-450H ТСС 20757494258 р.
ТСС-207572Резчик швов ТСС TSS-350L ТСС 20757235025 р.
ТСС-025481Резчик швов электрический TSS RH-350E (220В) ТСС 02548143101 р.
 Шлифмашины по бетону
ТСС-073161Машина заглаживающая, бензиновая DMR600L ТСС 07316145328 р.
 Виброплиты
ТСС-207195Виброплита TSS-WP90TL 660 м2/час (колесный комплект, бак) ТСС 20719542571 р.
ТСС-207193Виброплита WP60TL (колесный комплект, бак) 450 м2/час ТСС 20719337757 р.
ТСС-207267Виброплита бензиновая TSS-VP80TH 4,0 / 5,5 кВт/л.с (колесный комплект, бак) ТСС 20726758539 р.
ТСС-207265Виброплита бензиновая TSS-VP80TL 600 м2/час (колесный комплект, бак) ТСС 20726538567 р.
ТСС-207194Виброплита ТСС-WP90TH 660 м2/час ТСС 20719460310 р.
 Вибротрамбовки
ТСС-207581Вибротрамбовка электрическая 400-600 уд./мин HCD80B ТСС 20758143913 р.
 Виброрейки
ТСС-203133Виброрейка ВР 2/220В ТСС 20313318265 р.
ТСС-203134Виброрейка ВР 3/220В ТСС 20313422940 р.
ТСС-203138Виброрейка телескопическая ВР-2,5-4,5/220 В ТСС 20313825584 р.
ТСС-203137Виброрейка телескопическая ВР-2-3,5/220 В ТСС 20313724037 р.
 Отбойные молотки и коперы
ТСС-026756Бензиновый копер TSS-95GPD (100мм) в кейсе 1.7/2.31 кВт/л.с. ТСС 02675635592 р.
ТСС-207000Бензиновый отбойный молоток TSS-GJH95 ТСС 20700024813 р.
ТСС-026757Отбойный молоток (Бензиновый копер) 65GPD ТСС 02675739803 р.
 Автоматика для портативных станций
ТСС-190026Блок автоматики АВР 9кВт/230 190026 ТСС 19002610768 р.

«ВКонтакте» запустила исчезающие и «тихие» сообщения в чатах — Соцсети на vc.ru

Теперь на сообщение можно поставить таймер автоудаления.

  • «Тихие» сообщения приходят без уведомления, на исчезающие можно поставить таймер автоудаления от 15 секунд до 24 часов. После сообщения в чате останется только пометка «Сообщение исчезло», сообщили vc.ru в компании.
  • В соцсети предполагают, что новые типы сообщений помогут сделать общение в общих чатах легче — отправить сообщение без уведомления рано утром или «добавить шутку в рабочий чат, которая исчезнет, а важное останется».
  • Чтобы выбрать тип, надо зажать кнопку отправки. Функция станет доступна в приложениях на iOS и Android 3 июня. Пока в веб-версии сообщения можно будет увидеть.
  • «ВКонтакте» начала тестировать исчезающие сообщения в Белоруссии в апреле 2020 года. Такая же функция доступна в Telegram.
  • В июне 2020 года «ВКонтакте» добавила функцию расшифровки сообщений, а летом 2021 года запустит групповые звонки с возможностью добавить до 2048 участников.

3649 просмотров

{ "author_name": "Маша Цепелева", "author_type": "editor", "tags": ["\u043d\u043e\u0432\u043e\u0441\u0442\u044c","\u043d\u043e\u0432\u043e\u0441\u0442\u0438","\u0432\u043a\u043e\u043d\u0442\u0430\u043a\u0442\u0435"], "comments": 31, "likes": 13, "favorites": 4, "is_advertisement": false, "subsite_label": "social", "id": 254289, "is_wide": true, "is_ugc": false, "date": "Thu, 03 Jun 2021 15:40:20 +0300", "is_special": false }

{"id":781084,"url":"https:\/\/vc. ru\/u\/781084-masha-cepeleva","name":"\u041c\u0430\u0448\u0430 \u0426\u0435\u043f\u0435\u043b\u0435\u0432\u0430","avatar":"7642f030-f4f8-5320-a8aa-753970b8db87","karma":5012,"description":"","isMe":false,"isPlus":false,"isVerified":false,"isSubscribed":false,"isNotificationsEnabled":false,"isShowMessengerButton":false}

{"url":"https:\/\/booster.osnova.io\/a\/relevant?site=vc","place":"entry","site":"vc","settings":{"modes":{"externalLink":{"buttonLabels":["\u0423\u0437\u043d\u0430\u0442\u044c","\u0427\u0438\u0442\u0430\u0442\u044c","\u041d\u0430\u0447\u0430\u0442\u044c","\u0417\u0430\u043a\u0430\u0437\u0430\u0442\u044c","\u041a\u0443\u043f\u0438\u0442\u044c","\u041f\u043e\u043b\u0443\u0447\u0438\u0442\u044c","\u0421\u043a\u0430\u0447\u0430\u0442\u044c","\u041f\u0435\u0440\u0435\u0439\u0442\u0438"]}},"deviceList":{"desktop":"\u0414\u0435\u0441\u043a\u0442\u043e\u043f","smartphone":"\u0421\u043c\u0430\u0440\u0442\u0444\u043e\u043d\u044b","tablet":"\u041f\u043b\u0430\u043d\u0448\u0435\u0442\u044b"}},"isModerator":false}

Блоги компаний

Еженедельная рассылка

Одно письмо с лучшим за неделю

Проверьте почту

Отправили письмо для подтверждения

КОМПЛЕКС ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ВЗРЫВОТЕХНИЧЕСКИХ ЭКСПЕРТИЗ ВК-1000

 

Комплекс предназначен для проведения многократных испытаний и уничтожения взрывчатых веществ (ВВ), средств инициирования ВВ и взрывных устройств с максимально допустимой массой ВВ до 1000 граммов в тротиловом эквиваленте.
Для размещения взрывной камеры с вакуумной системой необходимо рабочее помещение с размерами не менее 7 х 3,3 х 3,5 метров, снабженное бронированной дверью, смежным дополнительным пультовым помещением, приточно-вытяжной вентиляцией. Смежное пультовое помещение должно быть оснащено сетью трехфазного переменного тока напряжением 380 В.

В состав комплекса входят: взрывная камера ВК-1000 с системой вакуумной откачки, силовой шкаф, пульт управления.
Комплекс размещается в двух смежных помещениях. В рабочем помещении размещается взрывная камера ВК-1000 и Приточно-вытяжная вентиляция, функционально связанная с комплексом. В пультовом помещении, смежном с рабочим, размещается силовой шкаф, пульт управления комплексом, пульт управления вентиляцией.

Технические характеристики:

Габаритные размеры взрывной камеры, м

длина

2,6

ширина

1,52

высота

1,4

Габаритные размеры комплекса, м

длина

3,5

ширина

1,7

высота

1,4
Рабочий объем камеры, м3 2,5
Максимально допустимая масса ВВ
в тротиловом эквиваленте, г
1000

Масса комплекса, кг

3500

Вебинар «Классика, новинки и уникальные решения по защите информации от компании ТСС»

.

Компания ТСС приглашает всех желающих на вебинар «Классика, новинки и уникальные решения по защите информации от компании ТСС», который пройдет 28 января с 11.00 до 12.00.

Обзорный вебинар по продуктам и выгодам работы с компанией ТСС.

Что взять с собой в новый 2021 год?

1.  Знакомство с компанией ТСС. Основные фокусы и направления развития.

      — историческая справка о компании;

      — направления деятельности;

      — лицензии компании и возможности;

      — успешные проекты.

2.  На что обратить внимание при выборе продукта?

      — подбор оборудования;

      — соответствие требованиям;

      — интеграция решений по безопасности в текущую инфраструктуру.

3.  Решения по защите сетей: FW/IDS. Линейка Diamond. Краткий обзор и отличительные особенности.

4.  Собственная криптографическая компонента Dcrypt. Ее применение. IoT.

      — краткое описание решения и его преимуществ;

      — интеграция с другими решениями в области IoT;

      — интеграция с другими решениями в области АСУ ТП.

5.  Высокопроизводительное шифровальное средство Dcrypt XG для защиты 100G каналов.

      — краткое описание технических характеристик;

      — данные тестов под новым углом;

      — варианты внедрения.

6.  Выгоды работы с компанией ТСС. Как стать коммерческим и технологическим партнером. Регистрация проектов. Помощь в проектировании и настройке оборудования.

7.  Онлайн-обучение на базе корпоративного центра обучения ТСС. Презентация системы обучения.

По расписанию Мероприятия

Генератор TSS SGG5000N

МОДЕЛЬ TSS SGG 5000N
СЕРИЯ SGG
МОЩНОСТЬ НОМИНАЛЬНАЯ, КВТ 5
МОЩНОСТЬ НОМИНАЛЬНАЯ, КВА 5
МОЩНОСТЬ МАКСИМАЛЬНАЯ, КВТ 5,5
МОЩНОСТЬ МАКСИМАЛЬНАЯ, КВА 5,5
НАПРЯЖЕНИЕ (В) 230
КОЭФФИЦИЕНТ МОЩНОСТИ 1
КОЛИЧЕСТВО ФАЗ 1
ЧАСТОТА, ГЦ 50
НОМИНАЛЬНЫЙ ТОК (А) 21,7
ОБЪЁМ ТОПЛИВНОГО БАКА (Л) 25
РАСХОД ТОПЛИВА ПРИ 75% МОЩНОСТИ Л/Ч 2. 5
ВИД ТОПЛИВА бензин
УРОВЕНЬ ШУМА (DB/7М) 74
ИСПОЛНЕНИЕ Открытое
СТЕПЕНЬ ЗАЩИТЫ IP23
ТИП ЗАПУСКА ручной
АВТОНОМНАЯ РАБОТА НА 75% НАГРУЗКИ БЕЗ ДОЗАПРАВ (Ч) 10
КОЛИЧЕСТВО РОЗЕТОК 220В 2
ВОЛЬТМЕТР да
МОДЕЛЬ ДВИГАТЕЛЯ 190F
МОЩНОСТЬ ДВИГАТЕЛЯ, КВТ/Л.С. 9,6/13
КОМПЛЕКТАЦИЯ Электрическая вилка - 2 шт., свечной ключ.
КОЛИЧЕСТВО ЦИЛИНДРОВ 1
РАБОЧИЙ ОБЪЁМ ДВИГАТЕЛЯ (Л) 0,420
ЧАСТОТА ВРАЩЕНИЯ КОЛЕНВАЛА (ОБ/МИН) 3000
СИСТЕМА ОХЛАЖДЕНИЯ воздушная
ТАКТНОСТЬ ДВИГАТЕЛЯ 4
ЁМКОСТЬ МАСЛЯНОЙ СИСТЕМЫ (Л) 1. 1
РЕКОМЕНДУЕМЫЙ ТИП МАСЛА 10W-30
ГЛУШИТЕЛЬ да
МАССА, КГ 70
ГАБАРИТНЫЕ РАЗМЕРЫ УПАКОВКИ (Д;Ш;В; ММ) 715х545х575
ГАБАРИТНЫЕ РАЗМЕРЫ (Д;Ш;В; ММ) 710x540x570
ТИП ГЕНЕРАТОРА синхронный
МАТЕРИАЛ ОБМОТОК АЛЬТЕРНАТОРА медь
РЕГУЛЯТОР НАПРЯЖЕНИЯ AVR
ОТКЛЮЧЕНИЕ ПО НИЗКОМУ УРОВНЮ МАСЛА да

Twilight x demigod reader

Male reader x Zelda Twilight Princess [FINISHED] 49,660 631. Simon-san. Ssb Females X Male Neko reader. 69,254 418. Atlasnuke5. Wap đọc truyện hay nhất

Planetside 2 free helmet

  • Read Amaia Swan is a sixteen-year-old Greek demigod, the daughter of the wisdom goddess Athena and Forks Police Chief Charlie Swan. She is the paternal sister of Bella Swan and the maternal sister of Annabeth Chase. Amaia was born on August 5, 1988, after Charlie fell in love with his police partner Athena at Forks, Washington.
  • Twilight + Percy Jackson and the Olympians Crossover. Follow/Fav. The Love of a Demigod. Hey, everybody! I love all your reviews and hope you love my stories. I have a surprise for all of my readers. Today is my thirteenth birthday!

Dec 07, 2020 · Twilight Town is a world that appears in Kingdom Hearts Chain of Memories, Kingdom Hearts II, Kingdom Hearts 358/2 Days and Kingdom Hearts III. It is the "birthplace" of Roxas, and one of the only two real worlds that appears in Kingdom Hearts Chain of Memories. It has recently been infested with Nobodies; however, Heartless were known to have been in the city during Roxas's time in ...

I really like the Twilight domain fluff about change, about imbuing companions with bravery to accept that change, and protection while travelling during unsafe conditions. With that in mind, I had a few candidates and I'd be so grateful if you could help me figure out which would be the best fit

AN: Reader is a member of the Avengers and Loki’s daughter. This isn’t a romantic pairing – it’s more like a friendly/family one. You smiled as you walked into the kitchen and saw Natasha making coffee, about two minutes later, she wordlessly handed you a cup before making one for herself.

Golden - a Jasper Hale x Reader Twilight Fan... 36.3K 1.1K 221. You moved to Seattle when you were very little. But after the incident, your parents decided it was ...

Twilight Imagines confused-shark-kitten-in-a-cape : Could I have a Carlisle X reader story please? If possible could it be a smuty story about him and his human mate and he is telling her how much she means to him because he's waiting almost 400 years for her and he'd do anything for her?

Realidades 2 workbook page 23 answers

Jan 30, 2018 · A Deal's A Deal (Bill Cipher x Demigod!Reader) Completed March 5, 2016 PJHPGFSPNDWSHMLAh5evah Fanfiction Romance Gravity Falls Demigods Percy Jackson Bill Cipher ...

Special platform where you can read the translated versions of world famous Japanese Light Novels, Chinese Light Novels and Korean Light Novels in English. Start reading now to explore this mysterious fantasy world.

The Lost One (Alec Volturi x Reader) Chapter Four. A Family Again Rage was still burning through you as you left America. you could not believe your allies would betray you and your coven like that....

Vyhledávejte knihy v úplném znění v nejucelenějším indexu na světě. Moje knihovna.

The Twilight Hack was the first way to enable homebrew on a Wii without hardware modification. It was discovered in 2008. The Twilight Hack was used by playing a hacked game save for The Legend of Zelda: Twilight Princess which executes a homebrew application from an SD card.

Ulefone Note 7 Smartphone (Android 9.0 Handy, 16GB interner Speicher, 15,49cm (6,1 Zoll) Display, 8MP+2MP+2MP Rückkamera, DuaL SIM, Face ID) - Twilight Android 9.0 Pie Günstige Smartphone, 1 GB RAM + 16 GB ROM Speicher The Lost One (Alec Volturi x Reader) Chapter Four. A Family Again Rage was still burning through you as you left America. you could not believe your allies would betray you and your coven like that. ... Jacob Black x Reader part 6 ~~The following day~~ “Thank you all for meeting here once again,” Carlisle spoke to the group that had gathered together at a fairly large clearing, a clearing that doesn’t hold the greatest of memories.

#paul lahote #paul lahote x reader #paul lahote imagine #jared cameron #leah clearwater #seth clearwater #embry call #quil ateara #jacob black #sam uley #brady fuller #collin littlesea #twilight #twilight x reader #twilight imagine #wolf pack #wolf pack x reader #twilight fanfiction

Twilight x Reader Oneshot Collection by rmorningstar21 Fandoms: Twilight Series - Stephenie Meyer , Twilight Series - All Media Types , Twilight (Movies) Teen And Up Audiences

What does periodization mean in world history

What time of day do paypal echecks clear

  • htt p://www.google.com/webhp?hl=en#q=USB+memory+card+reader&hl=en...

    Twilight Misc Character x Reader Masterlist 25/08/2019. gif is mine. Edward Cullen x reader. Squeamish. Broken Down To Dust. Forever. gif is mine. Emmett Cullen x reader. My Person. Bad Reputation. gif is mine. Jacob Black x reader. Our Future. gif is mine. Carlisle and Esme Cullen x reader. Can We Make Cake? Originally posted by saphireswan5 ...

  • Jacob Black x Reader part 6 ~~The following day~~ “Thank you all for meeting here once again,” Carlisle spoke to the group that had gathered together at a fairly large clearing, a clearing that doesn’t hold the greatest of memories.

    Twilight x Reader Oneshot Collection by rmorningstar21 Fandoms: Twilight Series - Stephenie Meyer , Twilight Series - All Media Types , Twilight (Movies) Teen And Up Audiences

Ups shipping locations

  • TWILIGHT Character x Reader/OC 2019 - 2020 Requests Open! Twilight imagines. 194K 3.1K 402. always wanted to make a twilight one of these. Twilight Imagines ...

    Read Amaia Swan is a sixteen-year-old Greek demigod, the daughter of the wisdom goddess Athena and Forks Police Chief Charlie Swan. She is the paternal sister of Bella Swan and the maternal sister of Annabeth Chase. Amaia was born on August 5, 1988, after Charlie fell in love with his police partner Athena at Forks, Washington.

Surelight 32m8801Luxthos weakauras website

  • Robert bowman gun parts

  • Inspire charter school investigation

  • Haas alarm 160

  • Nes red blinking power light

  • Learn financial modelling

  • Machine learning workstation

  • Millimeters meters to inches

  • Stihl blower flat nozzle

  • Assistive touch apk pro

    4.3 vortec specs

  • Xs650 simplified wiring diagram

    Overloud ios

  • Can you own a sloth in washington state

    Zetor 5011 parts

  • Tasmota for esp8266

    Outlook 365 message header size

  • Dr david rosenberg rhinoplasty cost

    Black iron pipe fittings lowes

  • Five star nails salon montebello

    Screen mirroring not working on vizio tv

  • Intentional communities montana

    Barcode sku generator

  • How much does it cost to make a silicone mold

    How to have your wedding featured in a magazine

  • Algebra 1 unit 8 lesson 1 homework answers

    Tesla relocation bonus

  • Dreaming of swimming in clear blue water

    Juraganfilm horror

  • Redshift partition by example

    Vk music player online

Remington 45 auto rim brassLogitech rapid fire script

Nirma hot pictureG8 gt cam package

Hands on labs microsoft
Ap classroom unit 3 progress check mcq answers quizlet

How to reset ge washer front load

Subliminal playlist amino

Michigan unemployment processed pending payment how long does it take

 Twilight x reader lemon. Ginger | My Time At Portia Wiki | Fandom. Twilight x reader lemon ... 2 days ago · Stephenie Meyer wanted Henry Cavill to star in 'Twilight', NOT Robert Pattinson: 'Henry doesn't need s**t on resume' Twitter is abuzz with chatter whether Henry Cavill's career would have been ruined had he played the sparkling vampire Edward Cullen in the 'Twilight' movie series
Quadrajet parts diagram
Green card backlog india eb2

2011 f150 blend door actuator reset

White valley garage snowrunner location

Heat and glo 6000clx reviews

 Gamecube. Скачать. VBALink-E-Reader. DeSmuME версия 0.9.10. Project 64 версия 1.6.Good Mood or nah? (Alec Volturi x Reader) books-and-stories: “((Admin snorting at title choice)) “(Y/N), can you not see I’m clearly not in the mood to be bothered by humans?
2013 f150 ac compressor whine
Mobile home land for sale sevierville tn

Siren head minecraft skin

E85 in spokane

Pointless debate topics reddit

 Средняя: 3. 7 (10 оценок).Edward's Sister, Part 1 (Jacob x Reader) Edward parked the car at a small house that stood in the forest. Twilight X - Book 1-2 (2002 + 2008) FREE CBR CBZ DOWNLOAD. 1939, Feldpost-Archive mkb-fp-0270.
Swift ray wenderlich
Sd map card nissan

Gta 5 modded accounts ps4 free

Square timber piles

Pocono news

 Imagines Masterlist UNDER CONSTRUCTION TO BRING YOU A BETTER LIST (That looks nice too) Updated as of: 4/6/16 “ Sorted Oldest to Newest ” Imagine Rosalie likes to scrapbook the coven’s lives. x •... See more of Twilight on Facebook. brb gonna rewatch #Twilight for this scene and this scene ONLY ⚾.
Mesa boogie mods
Lab puppies for sale in upstate ny

Sfdc pagereference lightning

Citibank routing number sunnyvale ca

Hercules diesel engine identification

 Feb 04, 2018 · Pairing: Yoongi x Reader (oc; female) Genre: enemies to lovers AU; Vet!AU; fluff; angst; romance Rating: PG - PG-13 Warnings: strong language; some depictions of blood Summary: When you volunteer at the local vet clinic, the job is not at all what you thought it would be. You’re meant to be saving animals, not filing records.

Words made up with jaguarCamcad clicker

Dbd galaxy icon pack
Mossberg 930 short stock

C308 trigger housing

D
2nd gen tacoma

Fake powerpuff girls

Chapter 33 emt quizlet

 Readers' questions about The Demigod Diaries (The Heroes of Olympus). Ask and answer questions about books! You can pose questions to the Goodreads community with Reader Q&A, or ask your favorite author a question with Ask the Author.Blogger is a free blog publishing tool from Google for easily sharing your thoughts with the world. Blogger makes it simple to post text, photos and video onto your personal or team blog.
20 day weather forecast
Lg tv apple airplay not working

Case 430 tractor seat

Uk spouse visa processing time after biometrics
3

Lagrange multiplier calculator emathhelp

 A God Am I: Morti the Wandering AI, in the Anime. Lighter and Softer: Legend of the Twilight is very much so compared to many of the other main entries in the series. Newtype USA described it as the "dessert" that followed after the "main course" (that being SIGN and IMOQ.)
Where does the calvin cycle occur
Caterpillar skid steer life expectancy

Lg air fryer rack

How much does it cost to build a pc reddit
Boker tree brand pocket knife 493

Risk of rain mods

 
Goat meat near me delivery
Led projector manual

Beat saber ps4 song packs 2020

Prelim 7 dressage test sheet 2019 nissan
6

Ecology quiz 2 quizlet

 
Edgerouter proxy arp
05658 vw code

Hornady xtp muzzleloader bullets review

Is queering the map not working
Shl courier

Convert unit rates worksheet 7th grade pdf

 2 days ago · Stephenie Meyer wanted Henry Cavill to star in 'Twilight', NOT Robert Pattinson: 'Henry doesn't need s**t on resume' Twitter is abuzz with chatter whether Henry Cavill's career would have been ruined had he played the sparkling vampire Edward Cullen in the 'Twilight' movie series

Lesson 7 1 reteach ratio and proportion continued answersNba 2k20 patch 12 notes

Kerr lake map
Ch4ch3nh3 polar or nonpolar
Phenol red a ph indicator turns yellow
Cvs learning

The longer the time period considered the more the elasticity of supply tends to_

Brooklyn man shot and killed today

Volvo penta 5. 0 gi impeller replacement

 2 days ago · Stephenie Meyer wanted Henry Cavill to star in 'Twilight', NOT Robert Pattinson: 'Henry doesn't need s**t on resume' Twitter is abuzz with chatter whether Henry Cavill's career would have been ruined had he played the sparkling vampire Edward Cullen in the 'Twilight' movie series

1937 chevy truck fendersWifi for linux mint 19

Lds church handbook sacrament
1997 ford f250 7.3 diesel reviews
Vestal police
Body armor packages in stock

Cabi outlet

Nioh 2 amrita farm mid game
2

Eq2 class traits

 
Heil microphone for icom 7300

Трансвентрикулярная доставка Sonic hedgehog необходима для развития желудочковой зоны мозжечка. | Чианг Лаб

Трансвентрикулярная доставка Sonic hedgehog необходима для развития желудочковой зоны мозжечка.


АВТОРЫ

Хуанг ИКС , Лю J, Кетова Т, Флеминг JT, Grover ВК, Купер МК, Литингтунг Y, Чианг C, .Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 2010 5 4; 107 (18). 8422-7

РЕФЕРАТ

Нейроны мозжечка образуются из двух зародышевых нейроэпителий: желудочковой зоны (VZ) и ромбической губы. Сигнальные механизмы, которые поддерживают пролиферативную способность резидентных предшественников VZ, остаются неуловимыми.Мы обнаружили, что передача сигналов Sonic hedgehog (Shh) активна в VZ мозжечка и важна для пролиферации радиальных глиальных клеток и экспансии ГАМКергических интернейронов. Мы демонстрируем, что мозжечок не является источником Shh, который сигнализирует о начале VZ, и предполагаем трансвентрикулярный путь доставки лиганда Shh. В соответствии с этим мы обнаружили присутствие белка Shh в циркулирующей эмбриональной спинномозговой жидкости. Это исследование идентифицирует Shh как важный пролиферативный сигнал для зародышевой зоны желудочков мозжечка, подчеркивая потенциальный вклад предшественников VZ в патогенез заболеваний мозжечка, связанных с нарушением регуляции передачи сигналов Shh, и выявляет трансвентрикулярный источник Shh в регуляции нервного развития.



Тсс. . . Шшш. . . - Гарвардский обзор

Stratis Haviaras
переведено Memi Katsoni

Это может быть любой день месяца в любом ранге среднего яруса ночи, любое время в песочных часах и погода по щиколотку в мороз. Это ночь в пасти смещенного дня, день все еще сомнительный, как если бы вы просыпались перед рассветом для долгого пути верхом, если вам повезло, или в крытом грузовике или паровозе, его вагоны прикручены на болтах. , темный.

И посреди этой шестой беззубой ночи, бессонные, измученные, вырванные с корнями врагом и дружественным огнем, нежелательные люди перемещаются с места на место, беженцы в глуши, они ждут, пока откроются границы.

Отец, его двенадцатилетняя дочь и их ближайшая душа, еще один мужчина, потерявший семью на переходе и потерявший голос - всего лишь трое из 270 с лишним новоприбывших, теперь забитых в подержанных палатках, так что у одного нет выбора, кроме как терпеть звуки, запахи и причуды другого.

Тут и там, в темноте, кашель и стон, ребенок, плачущий от холода или голода, а затем звуки беспокойного сна: бормотание, бормотание себе под нос, ворочание, пердание, сдергивание крышки, слишком узкой для двоих .

•••

Когда приходит сон, он неглубокий, с кошмарами войны или утопления, пока вы не просыпаетесь в отчаянном вертикальном положении без стены, на которой можно было бы опереться спиной.

Сидя вот так, отец скорбит в темноте по своему старому отцу, жене и сыну, в то время как парень, потерявший голос, скорбит поблизости по своей семье.

Внезапно отец чувствует, как его дочь касается его руки, как будто она собирается ему что-то сказать. В проблеске света ее взгляд сказал бы ему все, думает он, вытирая щеки.

Голодный? - спрашивает он, хотя от волонтеров не осталось даже крошки. Когда немой встает, пробираясь к уборной, натыкаясь на других, девушка шепчет: «Отец, как давно ты его знаешь?»

Слабо, словно копаясь в своих воспоминаниях, он говорит: «Думаю, всего несколько дней», а потом снова спрашивает ее, голодна ли она.

Мне сейчас больше всего хочется спать, - слабо отвечает она и: - Который час? Затем отец слышит, как она расстилает картонный лист на земле и ложится, положив голову на сложенную руку.

Неподалеку слышны стоны пожилой женщины и крик старика, чтобы она заткнулась.

Чувствуя, что веки у него отяжелели, отец ложится лицом к дочери, надеясь, что немая тоже скоро упадет в обморок, как бы утомленный слезами он ни был. Когда на днях он спросил немого, как он потерял голос, отец понял, что он тоже потерял слух.Тем не менее, другие органы чувств немого, должно быть, что-то уловили - вибрацию или даже дыхание отца, когда он разговаривал с ним, поэтому он начал плакать, и из его горла вырывались странные душераздирающие крики.

Единственные души, которые никого не потеряли в результате бомбардировок или крушения плотов, - это те, кто умер рано. Отец отца был похоронен под обломками города, его жена и маленький мальчик были похоронены на дне пролива. Девушка перестала плакать; глубоко внутри она должна верить, что ее мать и младший брат выжили.

•••

Отец пытается объяснить время, их путешествие из ночи в ночь, объяснить бреши, которые страх оставил в его мозгу, то закрывая глаза на тела, выброшенные на берег, то затыкая уши под плач живые.

Откуда они и эта толпа изгоев начали и когда? На какие завалы они залезли, оставив под развалинами больного дедушку, а под бурными волнами мать и мальчика? И куда они направлялись, надеясь во Имя Бога на лучшую жизнь?

Но этот второй поход через чащу воспоминаний, где не видно перекрестков, утомляет его не меньше, чем реальное путешествие, которое он сейчас пытается нанести на карту в своем сознании, опасаясь, что их следы уже потеряны.

Он расслабляется и сгибается, как раскаленный свинцовый стержень, и он чувствует боль в груди или еще глубже, где любовь к работе также защищена. Был ли он странствующим мастером? Раскаленным утюгом, ведрами для пайки, лейками, всякими жестяными принадлежностями? Но какие инструменты, какой сплав он мог использовать сейчас, чтобы починить развалины своего дома и вернуть - вернуть в эту нейтральную зону - потерянные?

Он пытается не заснуть раньше, чем это сделает немой, но ему кажется, что он слышит, как его дочь что-то бормочет, когда рука другой убирается с того места, где она была.Он, должно быть, сдался, думает отец, но по тому, как немой дышит, он может сказать, что не совсем спит.

Как бы он ни старался, отец не может бодрствовать. Он подумывает о том, чтобы поменяться местами с девушкой, но с другой стороны от него сидит молодая пара, обнимающая во сне, и он не думает, что двенадцатилетний ребенок спит рядом с ними.

Мысли проносятся в его мозгу в тирании сонливости. Он чувствует, что теряет себя, и, снится ли ему сон или нет, услышав, как девушка бормочет что-то вроде протеста, протягивает руку, но вздрагивает, когда касается руки немого.Что тут происходит? Он гладит ее по волосам, думая, что она его собственная дочь, или он просто случайно пошевелил рукой?

Отец пытается выяснить, насколько близко к дочери подползло тело немого, и с облегчением обнаруживает, что расстояние между ними не сократилось. Кроме того, когда он толкнул немого за руку, он услышал тот ворчливый звук, свойственный прерванному сну. Он звучит расслабленно; он должен быть на уровне.

Отец устал. Он садится, но вскоре падает на тот же холодный бок.Чтобы не заснуть, он зажимает указательные пальцы за ушами, чтобы боль не давала ему покоя. Тем не менее, хотя он думает, что все под контролем, рыдания немого разбудили его. А теперь это девочка, которая на дюйм еще ближе к нему, очевидно, чтобы отойти от другой, и отец пытается освободить для нее место, подталкиваясь к молодой паре.

Отец с трудом сядет, поскользнулся на спине и потерял сознание, его исхудавшее тело рушилось на земле. Но в следующий момент он слышит душераздирающий крик и снова протягивает руку, на этот раз, чтобы утешить мужчину.Он снова касается руки немого, теперь обернутой вокруг талии его дочери. Немой крепко прижимает ее к себе, все его тело дрожит, и он облизывает ее шею своими слезами.

Отец не сомневается, что девочка спит, и отчаянно пытается открыть глаза, но безуспешно. Затем он отталкивается от земли, чтобы подняться, его тело кажется тяжелым, сделанным из твердого свинца. Он изо всех сил пытается открыть рот, поговорить с девушкой, у него нет голоса, даже рта. И его рука, когда он пытается разбудить девушку, совершенно онемела.

Сейчас любой день месяца, и все еще посреди ночи, когда внезапно отец видит своего двенадцатилетнего ребенка, поднимает голову и на мгновение смотрит на него, затем шепчет: «Шшш… Шшш…» вниз, положив голову на сложенную руку.

Восемь способов защитить SSH-доступ в вашей системе

SSH. Мы знаем это. Мы это любим. Мы должны это использовать.

Я собираюсь провести вас через восемь шагов, которые помогут вам лучше защитить службу SSH в вашей сети. Думаю, все мы понимаем важность SSH.Это позволяет нам подключаться к устройствам Linux, серверам Unix, сетевым устройствам и иногда даже к Windows-устройствам. Я не собираюсь рассказывать вам, как часто используется SSH или насколько он важен. Я собираюсь предоставить надежный контрольный список, который вы можете использовать, чтобы гарантировать, что службы SSH в вашей среде заблокированы.

1. Сделайте резервную копию файла конфигурации

Во-первых, сделайте резервную копию файла конфигурации перед внесением серьезных изменений. Это обычный совет, но он реальный. Это просто, занимает всего минуту и ​​защищает вас в случае ошибки при редактировании файла.А кто не ошибся в Vim?

  # cp / etc / ssh / sshd_config ~ / sshd_config_original  

Видите, это не так уж и плохо.

Задача - Вы постоянно выполняете резервное копирование файлов конфигурации перед внесением серьезных изменений?

2. Установить баннерное сообщение

По общему признанию, здесь речь идет не только о юридических требованиях, но и обо всем остальном, но, опять же, эта настройка занимает всего мгновение. Вы также можете предоставить неплохую информацию в баннерных сообщениях.Сначала мы напишем баннерное сообщение в файл /etc/issue.net с помощью Vim. Затем мы откроем файл sshd_config и скажем ему использовать содержимое issue.net в качестве баннера.

  # vim /etc/issue.net  
  Предупреждение! Только авторизованное использование.
Этот сервер является собственностью MyCompanyName.com  

[Вам также может понравиться: Автоматизация паролей SSH в Linux с помощью sshpass]

Очевидно, вы захотите придумать что-то особенное для вашей организации.Удалите всю информацию, которая уже находится в файле issue.net .

Затем скажите SSH использовать баннерное сообщение. Откройте файл sshd_config в Vim и найдите строку, которая читает Баннер . Вы же помните, что вы можете использовать косую черту в командном режиме Vim для поиска файла по ключевым словам, верно? Например, / баннер

  # vim / и т.д. / ssh / sshd_config  

Найдите строку, которая гласит # нет пути к баннеру по умолчанию , а затем раскомментируйте следующую строку (в ней написано , баннер ).

 
  # нет пути к баннеру по умолчанию
Баннер /etc/issue.net   

Сохраните изменения в Vim с помощью : wq , а затем перезапустите службу SSH:

  # systemctl перезапуск sshd  

Примечание: я не собираюсь напоминать вам перезапускать SSH с этого момента. Каждый раз, когда вы вносите изменения в файл конфигурации, вы должны перезапустить службу.

Задача - Согласовано ли сообщение баннера на всех устройствах SSH в вашей сети?

3.Запретить пустые пароли

Это кажется легкой задачей, но пустые пароли - это явно плохая идея. У вас могут быть другие утилиты, такие как подключаемые модули аутентификации (PAM), регулирующие ваши обычные пароли, но также неплохо убедиться, что SSH также применяет ответственные настройки безопасности.

Откройте файл / etc / ssh / sshd_config в Vim, а затем найдите строку, которая читает PermitEmptyPasswords . Раскомментируйте его и замените значение да на нет .

  PermitEmptyPasswords №  

Вот и все.

4. Запретить пользователю root пересекать сеть через SSH

Идея здесь довольно проста. Отправляйте стандартные учетные данные пользователя по сети вместо учетных данных root. После того, как вы установили SSH-соединение, используя стандартную учетную запись пользователя, используйте su или sudo , чтобы повысить свои привилегии.

Откройте файл конфигурации SSH и раскомментируйте строку PermitRootLogin .Измените настройку с да на нет .

  PermitRootLogin no  

Challenge - ваша организация приняла sudo , верно?

5. Добавить в белый список учетные записи пользователей

Если вы уже запрещаете использование учетной записи пользователя root через SSH, почему бы не пойти дальше и явно не указать, какие пользователи могут подключаться к серверу? Возможно, у вас есть обычная учетная запись администратора без полномочий root, которую вы используете, или та, которая уже настроена с привилегиями sudo .

В файле конфигурации SSH добавьте следующую строку (по умолчанию ее там нет):

  AllowUsers user1  

Я бы поставил рядом с настройкой PermitRootLogin no .

Кстати, вы можете фильтровать со всеми следующими настройками: AllowUsers , DenyUsers , AllowGroups , DenyGroups . Я специально написал их в таком порядке - в том порядке, в котором они обрабатываются. Вы можете найти дополнительную информацию на странице руководства для sshd_config .

Challenge - будьте осторожны с тем, кто именно авторизован.

Примечание. Вы также можете ограничить количество подключений через iptables.

6. Нет порта 22

Еще одно распространенное изменение - настроить SSH для прослушивания порта, отличного от стандартного 22 / tcp , который мы все запомнили. В файле sshd_config уже есть запись.

Вы можете закомментировать настройку порта по умолчанию и добавить еще одну строку, как я сделал ниже:

  # Запустить SSH на нестандартном порту
# Порт 22
Порт 2222  

Я подозреваю, что многие люди используют 2222 в качестве номера порта замены, так что вы можете стандартизировать что-то более уникальное.

С этого момента вы должны не забывать добавлять новый нестандартный номер порта к вашим попыткам SSH-соединения. Например:

  # ssh -p 2222 [email protected]  

Challenge - у вас настроен один и тот же нестандартный номер порта для всех ваших SSH-пунктов назначения? Последовательность сделает вашу жизнь намного проще.

7. Время вышло!

Следующий совет касается тайм-аута соединений. ClientAliveInterval управляет бездействующими соединениями SSH.Сервер отправляет сообщение клиенту и ожидает ответа. ClientAliveInterval - это промежуток времени между сообщениями. ClientAliveCountMax определяет, сколько раз сервер будет делать это, прежде чем решит, что клиента на самом деле больше нет. В этот момент соединение разрывается.

Вот пример конфигурации, которая проверяет каждые 60 секунд и делает это три раза:

  ClientAliveInterval 60
ClientAliveCountMax 3  

Измените эти значения так, чтобы они подходили для вашей среды.

Примечание. Если вы используете SSH для туннелирования других подключений, вам может потребоваться убедиться, что интервал достаточен для правильной поддержки любых других приложений, использующих его.

Существует значение ServerAliveInterval , которое вы также можете настроить на стороне клиента. Это позволяет клиентам разрывать соединения с не отвечающими серверами SSH.

8. Вот ключ

Одной из наиболее распространенных настроек безопасности для SSH в наши дни является аутентификация на основе ключей.За годы обучения Linux этот метод аутентификации становится все более и более распространенным. Фактически, я бы не стал сдавать административный экзамен Red Hat, не будучи уверенным в этом процессе. К счастью, это не сложно.

Сделаем быстрый обзор. Аутентификация на основе ключей использует асимметричную криптографию. Это означает, что есть два ключа, разные, но математически связанные друг с другом. Один является частным и никогда не передается по сети. Другой является общедоступным и может передаваться по сети.Поскольку ключи связаны, их можно использовать для подтверждения личности, например, для попыток аутентификации SSH.

Вам нужно будет сгенерировать пару ключей на локальном клиентском компьютере SSH, а затем передать открытый ключ по сети на целевой SSH-сервер. Другими словами, ключи будут идентифицировать вас на вашей административной рабочей станции. Как только эта конфигурация настроена, вам больше не нужно будет вводить пароль при установке SSH-соединения.

Этот процесс требует всего нескольких шагов.

Сначала сгенерируйте пару ключей:

  # ssh-keygen  

Ключи хранятся в вашем домашнем каталоге в скрытом каталоге с именем .ssh , а имена ключей по умолчанию - id_rsa (закрытый ключ) и id_rsa.pub (открытый ключ).

Затем отправьте открытый ключ user1 по сети на целевой SSH-сервер, расположенный по адресу 10.1.0.42:

  # ssh-copy-id [email protected]  

Наконец, проверьте соединение:

  # ssh user1 @ 10.1.0.42  

Обратите внимание, что вас не спрашивают о пароле.

Поскольку теперь вы внедрили аутентификацию на основе ключей, вы можете отредактировать файл sshd_config , чтобы предотвратить любые входы в систему на основе паролей. После настройки этого параметра будет приниматься только проверка подлинности на основе ключей.

Отредактируйте эти две строки в файле:

  Пароль Нет аутентификации
PublicKeyAuthentication да  

[Хотите узнать больше о безопасности? Ознакомьтесь с контрольным списком ИТ-безопасности и соответствия требованиям.]

Заключение

Я перечислил несколько распространенных, но эффективных конфигураций SSH, которые помогут вам лучше защитить вашу среду. Помните, что с точки зрения безопасности ни один параметр не может защитить ваши устройства. Цель - уровни безопасности, сочетание которых помогает снизить угрозы безопасности. Я настоятельно рекомендую вам тщательно организовать свои ключи, если вы реализуете аутентификацию на основе ключей. Вы также можете рассмотреть возможность использования централизованного файла / etc / ssh / sshd_config для поддержания согласованных конфигураций безопасности на ваших SSH-серверах.Не забывайте перезапускать SSH каждый раз при изменении файла конфигурации.

Элегантность Sonic Hedgehog: новые новые функции для классического морфогена

Abstract

Передача сигналов Sonic Hedgehog (SHH) была наиболее широко известна своей ролью в определении идентичности региона и клеточного типа во время эмбрионального морфогенеза. Этот мини-обзор сопровождает мини-симпозиум по SFN 2018 года, посвященный новым исследованиям, направленным на понимание разнообразных ролей передачи сигналов Shh в широком диапазоне контекстов в нейроразвитии и, в последнее время, в зрелой ЦНС.Такие исследования показывают, что Shh влияет на функции мозговых цепей, включая производство и поддержание различных типов клеток и установление специфичности проводников. Здесь мы рассматриваем эти новые и неожиданные функции, а также оставшиеся без ответа вопросы относительно роли SHH и участников его сигнального пути в этих случаях.

Введение

Sonic Hedgehog (SHH) - секретируемый фактор; белок сильно модифицируется посредством расщепления и посттрансляционной модификации, и его высвобождение из продуцирующих клеток также можно модулировать посредством взаимодействий с Dispatched, Scube2 и протеогликаном гепарансульфата (Burke et al., 1999; Рубин и др., 2002; Тукачинский и др., 2016). Растущий список генов, кодирующих рецепторы Shh и корецепторные белки, включая BOC, CDON, GAS1 и глипиканы, экспрессируются в нервной системе в типах клеток и стадиях развития, и это разнообразие, вероятно, способствует разнообразию клеточного ответы на Тсс.

Основные компоненты канонического сигнального пути Shh включают Patched1 (PTCh2), 12-проходный трансмембранный рецептор, который напрямую связывает SHH; Smoothened (SMO), облигатный корецептор, репрессия которого с помощью PTCh2 снимается при связывании лиганда; и семейство факторов транскрипции GLI, которое включает GLI1, GLI2 и GLI3.Связывание PTCh2 лигандом SHH высвобождает репрессию SMO, обеспечивая последующую модуляцию расщепления и стабильности GLI2 и GLI3. В конечном итоге этот сдвиг в процессинге GLI2 / 3 приводит к сдвигу от репрессии транскрипции, опосредованной GLI3R, к активации транскрипции и, при самых высоких уровнях активности, опосредованной GLI2 транскрипции конститутивного активатора GLI1. Во многих, но не во всех случаях взаимодействия между PTCh2, SMO и модуляцией белков GLI, по-видимому, локализованы в первичных ресничках, органеллах на основе микротрубочек, которые функционируют как центр передачи сигналов внутри клетки.Расстройства развития, поражающие первичную ресничку, имеют много общих черт с расстройствами, при которых нарушены компоненты пути Shh.

Новые роли, рассмотренные здесь, требуют различных компонентов этого многогранного пути, при этом некоторые события требуют «канонической» индукции транскрипционных программ, а другие действуют посредством передачи сигналов, которая не зависит от факторов GLI. Недавние исследования определили функции участников пути Shh в регуляции ранних и поздних стволовых и клеток-предшественников, в установлении контуров и во взаимодействии между нейронами и астроцитами внутри зрелых контуров.

Передача сигналов Shh при расширении неокортикальных предшественников

Передача сигналов Shh играет давно известную роль в регуляции нейральных предшественников (NP) ростральной нервной трубки, где требуется установить отдельные области мозга и сбалансировать количество и тип продуцируются нейроны и глиальные клетки (Fuccillo et al., 2006). В развивающемся неокортексе первичными NP являются желудочковая радиальная глия (vRG, также называемая апикальной RG), которая продуцирует нейроны прямо или косвенно через внешние RG (oRG, также называемые базальными RG) и / или промежуточными предшественниками (IP).Расширение и сворачивание неокортекса требует двух скоординированных процессов, которые зависят от NP: увеличения продукции и тангенциальной дисперсии новых нейронов. Недавние открытия показывают, что передача сигналов Shh играет центральную роль в механизмах, которые способствуют росту и сворачиванию неокортекса.

У мышей нарушения передачи сигналов Shh вызывают дефектную пролиферацию IPs и микроцефалию (Komada et al., 2008). Более того, недавнее исследование показало, что передачи сигналов Shh достаточно для экспансии как IP, так и oRG, а также роста неокортекса (Wang et al., 2016). Примечательно, что повышенная передача сигналов Shh увеличивает продукцию нейронов верхнего слоя из середины кортикогенеза на 13,5-й день эмбриона (E13.5), что приводит к росту и сворачиванию неокортекса в неокортексе мышей, в остальном гладком. Эктопическая активация высокой передачи сигналов Shh посредством индукции аллеля SMOM2 , который кодирует конститутивно активный белок SMO, полученный из опухоли, выявляет две характеристики развития, которые отсутствуют у мышей, но были предложены как необходимые и достаточные для эволюции расширенный и свернутый неокортекс: расширение oRG и повторяющиеся самоусиливающиеся деления IP (Lewitus et al., 2014). Повышенная передача сигналов Shh в раннем кортикогенезе (E9 – E10) неверно определяет корковые НЧ и снижает IP (Dave et al., 2011; Shikata et al., 2011; Wang et al., 2011; Yabut et al., 2015), что свидетельствует о развитии специфические для стадии функции передачи сигналов Shh.

Передача сигналов Shh также важна для роста неокортекса у гренцефальных видов. GLI1 , экспрессия которого обеспечивает точное считывание передачи сигналов Shh, высоко экспрессируется в vRG человека (Wang et al., 2016), а мутации, нарушающие передачу сигналов Shh, вызывают микроцефалию у людей (Heussler et al., 2002; Derwińska et al., 2009; Идзуми и др., 2011). У хорьков экспрессия Gli1 значительно выше в области желудочковой зоны (VZ), которая генерирует толстую субвентрикулярную зону (SVZ), содержащую много oRG, чем в области VZ, которая дает начало тонкой SVZ, содержащей меньше oRG (де Хуан Ромеро. и др., 2015). В соответствии с этим в церебральных органоидах человека (Lancaster et al., 2013) блокирование передачи сигналов SHH снижает количество oRG, обнаруживаемых в церебральных органоидах человека (Wang et al., 2016). GLI1 транскрипция значительно выше в неокортексе плода человека, чем в коре эмбриона мыши (Wang et al., 2016), что согласуется с более многочисленными oRG и IPs в коре головного мозга человека, чем в коре плода мыши. Понимание основных механизмов этой дифференциальной сигнальной активности Shh, а также молекулярных механизмов, с помощью которых передача сигналов Shh расширяет oRG и IPs, предоставит фундаментальное понимание развития и эволюции мозга млекопитающих и этиологии заболеваний нервной системы.

Помимо своей многогранной активности в неокортексе, Shh играет хорошо установленную роль в формировании паттерна субпаллиума, включая возвышение медиального ганглия и более каудальную нервную трубку, где он является основным вентрализующим фактором (Echelard et al., 1993; Riddle et al., 1993; Ericson et al., 1995; Kohtz et al., 1998). Более поздние исследования передачи сигналов Shh в позднем эмбриогенезе также выявили потребность в SHH-лиганде, происходящем от кортикальных нейронов и интернейронов, для продукции олигодендроцитов (Winkler et al., 2018). В постнатальном мозге стойкие ниши стволовых клеток как в желудочковой субвентрикулярной зоне (V-SVZ), так и в зубчатой ​​извилине (DG) являются местами продолжения передачи сигналов Shh, с множественными эффектами на выбор судьбы нервных клеток и глиальных клеток и активность стволовых клеток.

Shh регулирует позиционную идентичность в нише постнатальных нервных стволовых клеток (NSC)

После рождения транскрипт Gli1 обнаруживает локализованный паттерн в V-SVZ. Эта ниша глиальных предшественников организована в отдельные субдомены, отвечающие за специфические судьбы потомства, при этом вентральные стволовые клетки в основном генерируют незрелые нейробласты, которые затем интегрируются в обонятельную луковицу в виде интернейронов глубоких гранул.Исследование репортерных аллелей, управляемых Gli1 (Ahn and Joyner, 2004, 2005), и отслеживание клонов в различные постнатальные моменты времени у мышей показали, что, в то время как SMO широко экспрессируется, высокая активность SHH и экспрессия Gli1 преимущественно вентральные, где они необходимы и достаточны для генерации интернейронов глубоких гранул в обонятельной луковице (Ihrie et al., 2011). Однако дорсальный V-SVZ Gli1 также наблюдается во время волны раннего постнатального олигодендрогенеза (Tong et al., 2015). Принудительной эктопической активации высокой передачи сигналов Shh посредством индукции аллеля SMOM2 достаточно для управления экспрессией Gli1 и сдвига клеточной судьбы в сторону олигодендроглиальных и глубоких гранулярных клеток, что указывает на то, что высокая передача сигналов SHH может стимулировать принятие вентральной идентичности в этих условиях. послеродовая ниша. Устранение ингибирования этого пути (посредством делеции репрессора транскрипции GLI3) в дорсальных клетках, трансплантация дорсальных клеток в вентральное место или комбинация этих двух манипуляций не приводит к изменению идентичности, что позволяет предположить, что индукция GLI1 строго регулируется и не может быть преодолен во всех экспериментальных условиях (Петрова и др., 2013) (R.A.I., неопубликованные данные).

Интересно, что модуляция других участников пути Shh указывает на то, что более низкие уровни активности пути, которые приведут к облегчению опосредованной GLI2 / 3 репрессии, но не к экспрессии GLI1, вероятно, имеют дополнительные, более широкие функции в регуляции полной ниши дорсовентральных стволовых клеток. . Удаление ингибирующего корецептора PTCh2 приводит к накоплению покоящихся NSC за счет более пролиферативного и дифференцированного потомства, указывая на то, что ингибирование передачи сигналов Shh необходимо для поддержания баланса между покоем и активацией NSC (Daynac et al., 2016). Удаление GLI3 по всей нише V-SVZ является достаточным для спасения многих фенотипов широкого нейрогенеза, наблюдаемых при потере Smoothened, что позволяет предположить, что облегчение опосредованной GLI3 репрессии с помощью низкой передачи сигналов Shh требуется для нормальной активности стволовых клеток (Balordi and Fishell, 2007a). , б; Петрова и др., 2013). Аналогичным образом, в DG обнаружение транскрипта и изучение репортерных аллелей указывает на то, что GLI1-положительные клетки присутствуют в пуле стволовых клеток и что удаление SMO (с последующим усилением опосредованной GLI3 репрессии) значительно нарушает нейрогенную активность (Ahn and Joyner , 2005; Han et al., 2008; Шин и др., 2015). В отличие от V-SVZ, который распространяется на большую пространственную область и генерирует мигрирующее потомство, которое интегрируется далеко от ниши, DG содержится в меньшей области и генерирует нейроны, которые интегрируются локально. Как следствие, потенциальная неоднородность функции или локализации конкретных подмножеств NSC еще не полностью очерчена в этой нише.

Множественные требования к участникам пути Shh в нишах постнатальных стволовых клеток V-SVZ и DG поднимают несколько вопросов для будущих исследований.Интересно, что исследования экспрессии GLI1 на моделях демиелинизирующих поражений показывают, что, в то время как клетки, экспрессирующие GLI1, мобилизуются для генерации олигодендроцитов после повреждения, ингибирование GLI1 усиливает созревание этих олигодендроцитов и восстановление после повреждения (Samanta et al., 2015). Будет интересно проверить, повторяет ли эта продукция олигодендроцитов после травмы более раннюю программу постнатального олигодендрогенеза. Сходным образом, еще не ясно, изменяется ли паттерн активности Shh в нише стволовых клеток после других повреждений или после повторной антимитотической стимуляции.Наконец, в то время как сосудистое сплетение и локальные нейроны в базальном переднем мозге и воротах были идентифицированы как потенциальные источники лиганда SHH, как этот лиганд динамически передается в клетки, экспрессирующие GLI1, и в более широкие ниши V-SVZ и DG, еще не ясно. (Lai et al., 2003; Machold et al., 2003). Недавние открытия с использованием визуализации живой ткани в эмбриональной ткани показывают, что в некоторых случаях лиганд SHH может также транспортироваться на большие расстояния через специализированные сигнальные филоподии, известные как цитонемы или другие динамические проекции, которые не проявляются в фиксированных образцах (Sanders et al., 2013). Однако, возникают ли такие проекции в более ограничительной тканевой среде зрелого, миелинизированного мозга, еще предстоит исследовать.

Передача сигналов Shh во время соединения контура

Как секретируемые молекулы, которые действуют на больших расстояниях, морфогены, такие как SHH, идеально расположены, чтобы направлять проекции аксонов, поскольку они иннервируют области-мишени и устанавливают связь. В самом деле, множественные морфогены, включая WNT, BMP и SHH, перепрофилируются, чтобы обеспечивать ведение аксонов во многих регионах развивающейся нервной системы (Yam and Charron, 2013; Zuñiga and Stoeckli, 2017).Способность SHH функционировать как молекула, направляющая аксоны, была впервые продемонстрирована на RGCs (Trousse et al., 2001). Недавняя работа прояснила молекулярные основы Shh-опосредованного руководства в двух критических процессах: правильное пересечение комиссуральных аксонов в средней линии спинального мозга и сортировка контралатерально и ипсилатерально выступающих ганглиозных клеток сетчатки (конт- и ипси-RGC) на перекрестье зрительных нервов. . В зрительной системе мышей ipsi-RGCs, происходящие из вентротемпоральной сетчатки, не пересекают зрительный перекрест, облегчая когерентную обработку контралатерального зрительного полуполя.Нарушение передачи сигналов Shh посредством блокирующих функцию антител или делеции Boc нарушает организацию аксона в хиазме, наведение ipsi-RGC и специфичную для глаза сегрегацию в дорсальном латеральном коленчатом ядре ретинореципиента (Sánchez-Camacho and Bovolenta, 2008; Fabre et al. ., 2010; Санчес-Арронес и др., 2013). Shh экспрессируется исключительно с помощью контр-RGCs, тогда как Boc и Ptc2 экспрессируются с помощью ipsi-RGCs (Sánchez-Camacho and Bovolenta, 2008).Более того, экспрессия Boc в контра-RGCs достаточна, чтобы направлять их ипсилатерально (Fabre et al., 2010). Shh не экспрессируется клетками перекреста зрительных нервов, что указывает на механизм управления, отличный от того, который используется аксонами спинальных комиссуралов. Недавнее элегантное исследование продемонстрировало, что Shh , экспрессируемый с помощью contra-RGCs, доставляется в хиазму, где он обогащается и отталкивает ipsi-RGCs (Peng et al., 2018). Этот тип передачи сигналов аксонов trans- представляет собой новый механизм, гарантирующий правильную сортировку в хиазме.Интересно, что недавние данные предполагают, что сигнальный компонент Shh (Hedgehog-взаимодействующий белок (HHIP) также присутствует в ретинореципиентных областях (U. Javed и JWT, неопубликованные наблюдения), что повышает вероятность того, что эта многофункциональная молекула может служить еще одной цели в сборке схема зрительной системы

Нейроны, расположенные в развивающемся дорсальном спинном мозге, распространяют аксоны по направлению к пластине вентрального дна, где они пересекаются на контралатеральную сторону и поворачиваются кпереди (Evans and Bashaw, 2010).Подобно другим сигналам наведения, SHH играет двойную роль в этой системе, действуя как хемоаттрактант, так и хеморепеллант. В комбинации с Netrin1, SHH секретируется из пластинки дна, создавая градиент аттрактантов от высокого к низкому дорсальному для дорсальных нейронов (Charron et al., 2003; Kennedy et al., 2006). Shh-обусловленное влечение требует SMO (Charron et al., 2003), а также корецептора BOC (Okada et al., 2006). В отличие от своих морфогенных эффектов Shh-индуцированное влечение не опосредуется транскрипцией, но требует трансляции нового белка.Посредством неканонического пути SHH активирует киназы семейства Src (SFKs) (Yam et al., 2009), хорошо известные регуляторы цитоскелета во время управления аксонами (Robles et al., 2005). SFK-фосфорилированный связывающий зип-код белок 1 (ZBP1) затем индуцирует локальную трансляцию β-актина в конусе роста, управляя притяжением аксонов к пластине дна (Lepelletier et al., 2017). Совсем недавно было показано, что факторы обмена гуаниновых нуклеотидов DOCK 3 и 4 и их партнеры по связыванию ELMO1 и 2 необходимы для ремоделирования цитоскелета во время привлечения аксонов.После того, как аксоны пересекли срединную линию, регулируемая по времени экспрессия изоформ адаптерных белков 14-3-3, которые снижают активность протеинкиназы A, функционирует, чтобы переключать ответную реакцию SHH с притяжения на отталкивание (Yam et al., 2012). После пересечения средней линии аксоны отталкиваются кпереди за счет высокого градиента SHH вдоль нервной трубки.

HHIP представляет собой рецептор SHH, который также участвует в отталкивании аксонов. В развивающемся спинном мозге кур Hhip временно экспрессируется в то время, когда аксоны комиссуральных нейронов пересекают среднюю линию (Bourikas et al., 2005). Активация Hhip запускается связыванием SHH с Glypican1 (Gpc1), мембранно-привязанным гликопротеином (Wilson and Stoeckli, 2013). Как Gpc1 сигнализирует об активации экспрессии HHIP, неясно, как и механизм, с помощью которого HHIP, у которого отсутствует внутриклеточный домен, опосредует отталкивание от средней линии. Однако одним из механизмов, с помощью которого HHIP может влиять на ведение аксонов, является секвестр SHH и, таким образом, инактивация передачи сигналов (Chuang and McMahon, 1999). Hhip - / - эмбрионы не проявляли дефектов наведения, что повышает вероятность того, что HHIP может функционировать избыточно, как это наблюдалось с другими рецепторами SHH (Allen et al., 2011; Ям и др., 2012). Альтернативно, HHIP может иметь важные функции в других аспектах развития цепи, независимо от отталкивания аксонов.

Передача сигналов Shh во время формирования синапса

После того, как аксон достигает своей целевой области, он окружается морем потенциальных синаптических партнеров, из которых только подмножество является подходящей мишенью. Хотя огромный прогресс был достигнут в характеристике многих сигналов дальнего действия, необходимых для направления аксонов в их целевую область, клеточный механизм, с помощью которого нейроны выбирают синаптических партнеров, до сих пор полностью не изучен (Charron et al., 2003; Ям и Чаррон, 2013; Belgacem et al., 2016; Zuñiga, Stoeckli, 2017). Несколько линий доказательств как у беспозвоночных, так и у позвоночных подтверждают, что передача сигналов Shh играет важную функциональную роль во время образования синапсов и сборки контуров. В зрительной системе Drosophila SHH происходит из аксонов фоторецепторных нейронов, передавая сигналы синаптическим нейронам-мишеням, чтобы способствовать дифференцировке и образованию синапсов (Chu et al., 2006; Belgacem et al., 2016). Недавние исследования коры головного мозга и гиппокампа млекопитающих также обнаружили, что многочисленные компоненты пути передачи сигналов Shh экспрессируются в определенных типах нервных клеток.И SMO, и PTCh2 наблюдались в соматодендритном компартменте нейронов гиппокампа крыс (Masdeu et al., 2007; Petralia et al., 2011). Более того, обработка культивированных нейронов гиппокампа экзогенным SHH или агонистом Shh, как было показано, индуцирует пресинаптическую дифференцировку и увеличивает размер и количество пресинаптических окончаний (Mitchell et al., 2012). Сам SHH экспрессируется в различных типах постмитотических нейрональных клеток, включая клетки Пуркинье (ПК) в мозжечке и пирамидные нейроны CA1 и CA3 в гиппокампе (Traiffort et al., 1999; Векслер-Рея и Скотт, 1999; Гарсия и др., 2010; Harwell et al., 2012). В коре SHH экспрессируется подкорковыми проекционными нейронами V слоя, тогда как BOC экспрессируется интракортикальными проекционными нейронами слоя II / III, которые создают синаптические связи с проекционными нейронами V слоя (Harwell et al., 2012). Потеря Boc или Shh в нейронах коры нарушила функциональные связи между нейронами слоя II / III и их синаптическими мишенями уровня V, тогда как интраламинарная связность слоя II / III сохранилась.Эти исследования демонстрируют особую потребность в передаче сигналов Shh на заключительных этапах выбора синаптического партнера в дополнение к его установленной роли в направлении аксонов к регионам-мишеням.

Точный молекулярный механизм, с помощью которого SHH управляет образованием и специфичностью синапсов, еще предстоит выяснить. В настоящее время неизвестно, действует ли SHH как разрешающий сигнал, сигнализирующий входящим аксонам о начале образования синапсов в их целевом слое, или как инструктивный сигнал, связанный с мембраной определенных подмножеств SHH-экспрессирующих нейронов.Было показано, что Shh -зависимое образование синапсов между субнаборами нейронов в коре требует экспрессии Boc , которая необходима для неканонической передачи сигналов Shh . Однако, участвуют ли те же самые цитоскелетные регуляторные пути, участвующие в Boc -зависимом ведении аксонов, в формировании синапсов, еще предстоит исследовать.

Передача сигналов Shh в астроглиальных клетках ЦНС

Традиционная модель передачи сигналов Shh сосредоточена преимущественно на его роли в широком диапазоне процессов развития нервной системы, которые в значительной степени влияют на развитие нейронов и олигодендроцитов.Менее изучена роль передачи сигналов Shh в астроглиальных клетках, основных клетках постнатального и зрелого мозга, где сохраняется активность Shh (Garcia et al., 2010; Farmer et al., 2016). Астроциты играют ключевую роль в широком спектре процессов нервной системы, включая реакцию нервной системы на травмы и болезни, поддержание гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), а также формирование и функционирование синапсов (Sofroniew and Vinters, 2010). Молекулярные механизмы, которые опосредуют и регулируют эти процессы, до конца не изучены, но появляющиеся данные указывают на роль Shh.

Астроциты обогащены Smo , Ptch2 и Gli1 (Cahoy et al., 2008; Garcia et al., 2010; Ihrie et al., 2011; Farmer et al., 2016). Экспрессия Gli1 ограничена дискретными субпопуляциями астроцитов по всему мозгу (Garcia et al., 2010; Farmer et al., 2016), это указывает на то, что передача сигналов Shh может управлять различными молекулярными и функциональными программами. В самом деле, в мозжечке два класса астроглиальных клеток обладают уникальными молекулярными профилями, которые зависят от передачи сигналов Shh (Farmer and Murai, 2017).Глия Бергмана (BG) и желчатые астроциты (VA) были признаны отдельными типами клеток более 100 лет назад Сантьяго Рамон-и-Кахал (Ramón y Cajal, 1911). BG - одна из немногих глиальных клеток, которые сохраняют радиальную морфологию в мозге взрослого человека. Их сомы расположены рядом с ПК, где они проецируют множественные радиальные отростки через молекулярный слой, чтобы сформировать концевые ножки на базальной пластинке пиальной поверхности коры мозжечка. Эта тесная связь с ПК делает BG критически важным фактором физиологии мозжечка (Takayasu et al., 2006; Беллами, 2007; Saab et al., 2012; Wang et al., 2012). Хотя BG широко изучен, очень мало известно об VA за пределами их морфологии и спонтанных переходных процессов кальция (Chan-Palay and Palay, 1972; Hoogland and Kuhn, 2010). VA представляют собой неполяризованные клетки, которые покрывают слой гранулярных клеток, где они проецируют вуали-подобные отростки, чтобы обволакивать сомы гранулярных нейронов и терминалы мшистых волокон. Учитывая их совершенно разные окружения, неудивительно, что BG и VA демонстрируют разные профили экспрессии генов.BG экспрессируют определяющий набор переносчиков, каналов и рецепторов, включая высокие уровни переносчика глутамата GLAST, выпрямляющего внутрь калиевого канала Kir4.1 и ионотропных рецепторов AMPA GluA1 и GluA4 (Rothstein et al., 1994; Iino et al., 1994; Iino et al. al., 2001; Saab et al., 2012; Farmer et al., 2016). Напротив, VA экспрессируют низкие уровни GLAST, Kir4.1, GluA1 и GluA4, в то время как экспрессируют высокие уровни водного канала AQP4 (Farmer et al., 2016).

Различное расположение, морфология и профиль экспрессии генов BG и VA указывает на разные траектории развития; однако было трудно точно определить, где эти два типа клеток расходятся во время развития (Buffo and Rossi, 2013).Неожиданно недавно было обнаружено, что молекулярные и физиологические свойства этих астроцитов определяются не программой развития, а скорее постоянной передачей сигналов от ПК через путь Shh. Зрелые ПК секретируют лиганд SHH, который передает сигнал соседнему BG. Блокирование передачи сигналов Shh в зрелом BG с помощью Cre-Lox-опосредованного условного KO Smo приводит к потере белков GLAST, GluA1, GluA4 и Kir4.1 и увеличению экспрессии AQP4, профиль экспрессии напоминающий профиль VA (рис. ).Помимо изменения экспрессии генов, потеря функции Smo в BG вызывает снижение AMPA-опосредованных токов, указывая на то, что путь Shh также регулирует внутренние физиологические свойства BG. Потеря лиганда Shh из дискретных кластеров фенокопий зрелых ПК приводит к потере функции Smo в соседних BG. Следовательно, происходящий из ПК Shh отвечает за поддержание уникальной экспрессии генов и физиологии BG. Интересно, что глубокие изменения молекулярного фенотипа, вызванные нарушением передачи сигналов Shh, не связаны с грубыми изменениями морфологии BG.

Рисунок 1.

Упрощенная схема передачи сигналов Shh в контексте, обсуждаемом здесь. Если известно, источник лиганда SHH указан синим, а чувствительные к Shh клетки показаны зеленым цветом. A , передача сигналов Shh, в первую очередь выраженная экспрессией Gli1 в стволовых клетках и клетках-предшественниках, является критической для деления и спецификации стволовых клеток как в эмбриональном, так и в зрелом мозге. В неокортексе эмбриона транскрипт Gli1 обнаружен в VZ и SVZ, которые содержат радиальную глию и промежуточные предшественники (все показаны зеленым, вставка), а повышение активности Shh за счет экспрессии конститутивно активного Smo (SmoM2) приводит к расширение популяций oRG и IP.Во время развития существует много потенциальных источников лиганда SHH, но ключевой источник, управляющий корковой передачей сигналов, еще не известен. В нише взрослых стволовых клеток Gli1 обнаруживается в вентрально локализованной субпопуляции стволовых / прогениторных клеток и достаточен для наложения вентральной идентичности при эктопической экспрессии. В зрелой нише одним из вероятных источников лиганда SHH являются локальные нейроны в соседних областях, на что указывает размещение синих клеток. B , Во время сборки цепи в постнатальной коре, Shh экспрессируется нейронами подкорковой проекции глубокого слоя и функционирует, чтобы направлять формирование синапсов с Boc, экспрессирующими нейроны интракортикальной проекции в слое V.По мере созревания коры подмножество дифференцированных астроцитов экспрессирует Gli1 . C , Направление аксонов в развивающейся зрительной системе, где Shh экспрессируется исключительно контр-RGC, тогда как Boc и Ptch3 экспрессируются ipsi-RGC. Shh от contra-RGCs отталкивает ipsi-RGCs, облегчая правильную сортировку аксонов и специфичную для глаза сегрегацию. D , Поддержание специализированных фенотипов астроцитов в зрелых цепях мозжечка.BG принимают определенные молекулярные программы в ответ на SHH, продуцируемый соседними ПК.

В то время как потеря передачи сигналов Shh в BG приводит к VA-подобному молекулярному фенотипу, активация пути Shh в зрелых VA путем условной экспрессии конститутивно активного Smoothened приводит к экспрессии Glast, GluA1 и Kir4.1 и снижению AQP4. . Следовательно, зрелые VA не только реагируют на передачу сигналов Shh, но также принимают BG-подобный профиль экспрессии при активации пути. Как видно на BG, манипулирование передачей сигналов Shh в VAs не влияет сильно на морфологию.

Вместе эти данные показывают, что путь Shh необходим и достаточен для поддержания экспрессии и физиологии BG-специфического гена в астроцитах мозжечка. Следовательно, постоянная передача сигналов PC-BG посредством Shh является основным детерминантом фенотипа мозжечковых астроцитов (Farmer et al., 2016). Интересно, что передача сигналов Shh не регулирует экспрессию GLAST, GluA1 или GluA4 в коре головного мозга или гиппокампе, но Kir4.1 индуцируется в переднем мозге и мозжечке Shh-зависимым образом (Farmer et al., 2016), предполагая, что астроциты из разных областей мозга инициируют разные программы транскрипции в ответ на активацию пути Shh. Кроме того, данные предполагают, что, подобно Gli1-экспрессирующим астроцитоподобным взрослым стволовым клеткам, специализированные свойства астроцитов требуют постоянного подкрепления внешними сигналами, что свидетельствует о том, что клеточное разнообразие в головном мозге не определяется исключительно во время развития, а, скорее, продолжает изменяться. быть усовершенствованным в зрелом возрасте (Farmer et al., 2016).

Наблюдение, что Shh регулирует экспрессию нескольких синаптических белков, указывает на то, что он может играть роль в обеспечении взаимодействий астроцитов с синапсами. Действительно, сейчас все больше данных показывает, что астроциты регулируют образование специфических синаптических связей в развивающейся коре головного мозга (Allen and Eroglu, 2017). Интересный вопрос на будущее заключается в том, координирует ли происходящий из нейронов SHH активность как Boc -экспрессирующих нейронов, так и Gli1 -экспрессирующих астроцитов во время сборки контуров, и как эти активности сравниваются с эффектами передачи сигналов Shh на другие функции астроцитов.

В отличие от мозжечка, где экспрессия Gli1 идентифицирует отдельные классы астроглиальных клеток, которые определяются регионально и морфологически, астроциты Gli1 в переднем мозге распределены как между отдельными регионами, так и внутри них. Астроциты Gli1 отсутствуют во всех трактах белого вещества, но обнаруживаются с различными соотношениями с Gli1-отрицательными астроцитами по всему гипоталамусу, таламусу, бледному шару, перегородке и коре головного мозга (Garcia et al., 2010). Управляет ли Shh определенными молекулярными или функциональными свойствами астроцитов Gli1 во всех этих областях, как это наблюдалось в мозжечке, является областью активных исследований.

Передача сигналов Shh во время повреждения и восстановления головного мозга

Хотя функциональное значение передачи сигналов Shh в астроциты остается в значительной степени неизвестным, текущие усилия, направленные на понимание его роли в функции астроцитов, сосредоточены в основном на его роли в повреждении и восстановлении нейронов. Астроциты играют центральную роль в реакции на повреждение патологической ЦНС, смягчая вторичное повреждение за счет образования глиального рубца (Sofroniew, 2014). Широко сообщалось, что как SHH, так и GLI1 увеличиваются в ответ на различные модели травм, включая инсульт, колотую рану и повреждение спинного мозга (Bambakidis et al., 2003; Аманкулор и др., 2009; Sims et al., 2009; Бамбакидис и др., 2010; Pitter et al., 2014; Jin et al., 2015). Как фармакологическое, так и генетическое прерывание передачи сигналов Shh снижает пролиферацию реактивных астроцитов (Amankulor et al., 2009), которые необходимы для образования глиального рубца (Wanner et al., 2013). Это говорит о том, что SHH может способствовать механизмам восстановления нейронов посредством своего действия в качестве митогена. Действительно, передача сигналов Shh может способствовать пролиферации локальных нейральных предшественников, как обсуждалось выше, и даже было высказано предположение, что она способствует усвоению свойств NSC реактивными астроцитами (Bambakidis et al., 2003; Бамбакидис и др., 2010; Сирко и др., 2013).

Помимо их роли в формировании глиальных рубцов, взаимодействия астроцитов с эндотелиальными клетками критичны для поддержания BBB (Abbott et al., 2006). Передача сигналов Shh между астроцитами и эндотелиальными клетками ограничивает проницаемость BBB, ограничивая экстравазацию воспалительных молекул крови в ЦНС (Alvarez et al., 2011). Кроме того, стимулирование активности Shh резко снижает инфильтрацию переносимых с кровью макрофагов в ЦНС после травмы от колотого ранения (R.В. Аллахьяри и А.Д.Р.Г., неопубликованные наблюдения). Этот эффект отменяется у условных мутантов, у которых Smo селективно удален в астроцитах, что указывает на необходимость передачи сигналов Shh. Вместе эти наблюдения предполагают, что передача сигналов Shh в астроцитах смягчает воспаление и может обеспечивать нейропротекторный эффект для реорганизации и восстановления гомеостаза тканей после повреждения.

В противоположность сообщениям, описывающим повышающую регуляцию Shh в реактивных астроцитах, новые исследования продемонстрировали потерю передачи сигналов Shh после травмы.Используя стратегии генетического маркирования, экспрессия Gli1 в астроцитах подавляется после травмы, это указывает на то, что передача сигналов Shh не сохраняется в реактивных астроцитах (Mierzwa et al., 2014) (R.V. Allahyari and A.D.R.G., неопубликованные наблюдения). Основное различие между этими исследованиями и исследованиями, сообщающими об увеличении SHH и GLI1, заключается в использовании генетических инструментов для идентификации клеток, экспрессирующих GLI1. В то время как более ранние отчеты основывались в первую очередь на маркировке антител для идентификации SHH и GLI1, исследования, сообщающие о снижении Gli1, основывались на генетических моделях мышей, в которых индуцируемый тамоксифеном Cre нацелен на локус Gli1 , обеспечивая экспрессию, специфичную для клеток и времени. репортерных белков (Ahn, Joyner, 2004).Разрешение этих явно противоречивых наблюдений будет важным шагом на пути к лучшему пониманию передачи сигналов Shh в функции астроцитов.

Заключение

Как обсуждается здесь, растущее количество исследований продемонстрировало разнообразные функциональные потребности для передачи сигналов Shh в развивающейся и зрелой нервной системе. Хотя основные компоненты этого пути повторяются во многих из этих случаев, разнообразие корецепторов и нижестоящих компонентов пути, которые могут модулировать Ptc1 , Smo и Gli1 , означает, что этот путь может действовать в зависимости от типа клетки и контекста. -зависимые шаблоны для выполнения широкого спектра сотовых программ.Будущие исследования, сфокусированные на доставке и контекстной интерпретации сигналов Shh разными типами нервных клеток, будут продолжать улучшать наше понимание этого адаптируемого, многофункционального пути.

Сноски

  • Эта работа была поддержана грантами Национального института здравоохранения K01NS098720 и R01NS10228 для CCH и NIH R01NS096238, DOD W81XWH-16-10171, Фонд рака мозга Майкла Дэвида Грина и Фонд рака мозга Вандербильт-Ингрэм-68530 Фонд опухолей Р.AI, NIH R21Mh210724, R01NS096100, K01MH097957 и фонды Cure Tobacco Formula для ADRG, Whitehall Foundation и NIH R01NS100939 для Y-.GH, NIH R01EY025627 и NCATS Ul1TR000075 для JWT, Научно-исследовательского центра университета МакГи Канада и Brain Canada с Фондом У. Гарфилда Уэстона в WTF

  • Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих финансовых интересов.

  • Переписку следует направлять по одному из следующих адресов: Кори Харвелл, Отделение нейробиологии Гарвардской медицинской школы, 25 Shattuck St, Boston, MA 02115.corey_harwell {at} hms.harvard.edu; или Ребекка Ири, Департамент клеточной биологии и биологии развития, 2220 Pierce Ave, 761 PRB, Nashville, TN 37232-6840. rebecca.ihrie {at} vanderbilt.edu

Многочисленные роли Sonic Hedgehog в развивающейся коре головного мозга человека предполагаются его широким распространением

  • Allen BL, Tenzen T, McMahon AP (2007) Hedgehog-связывающие белки Gas1 и Cdo взаимодействуют, чтобы положительно регулировать передачу сигналов Shh во время развития мышей. Genes Dev 21 (10): 1244–1257.https://doi.org/10.1101/gad.1543607

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  • Альварес Дж. И., Доделет-Девиллерс А., Кебир Х, Иферган I, Фабр П. Дж., Тероуз С., Саббаг М., Восик К., Бурбоньер Л., Бернар М., Ван Хорссен Дж., Де Фрис Х. Э., Шаррон Ф, Прат А. ( 2011) Путь Hedgehog способствует целостности гематоэнцефалического барьера и иммунному покою ЦНС. Наука 334 (6063): 1727–1731. https: // doi.org / 10.1126 / science.1206936

    Артикул PubMed CAS Google Scholar

  • Alzu'bi A, Lindsay S, Kerwin J, Looi SJ, Khalil F, Clowry GJ (2017) Отдельные корковые и подкорковые нейрогенные домены для факторов транскрипции предшественников ГАМК-интернейронов NKX2.1, OLIG2 и COUP-TFII в конечный мозг человека на раннем этапе развития плода. Функция структуры мозга 222 (5): 2309–2328. https://doi.org/10.1007/s00429-016-1343-5

    Артикул PubMed CAS Google Scholar

  • Bae GU, Domene S, Roessler E, Schachter K, Kang JS, Muenke M, Krauss RS (2011) Мутации в CDON, кодирующие рецептор hedgehog, приводят к голопроэнцефалии и дефектным взаимодействиям с другими рецепторами hedgehog.Am J Hum Genet 89 (2): 231–240. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2011.07.001

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  • Bai CB, Stephen D, Joyner AL (2004) Все формирование паттерна вентрального спинного мозга мыши с помощью hedgehog зависит от Gli и включает в себя функцию активатора Gli3. Dev Cell 6 (1): 103–115

    Статья PubMed CAS Google Scholar

  • Baudoin JP, Viou L, Launay PS, Luccardini C, Espeso Gil S, Kiyasova V, Irinopoulou T., Alvarez C, Rio JP, Boudier T., Lechaire JP, Kessaris N, Spassky N, Metin C (2012) по тангенциальности мигрирующие нейроны собирают первичные реснички, которые способствуют их переориентации на кортикальную пластинку.Нейрон 76 (6): 1108–1122. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2012.10.027

    Артикул PubMed CAS Google Scholar

  • Belloni E, Muenke M, Roessler E, Traverso G, Siegel-Bartelt J, Frumkin A, Mitchell HF, Donis-Keller H, Helms C, Hing AV, Heng HH, Koop B, Martindale D, Rommens JM, Tsui LC, Scherer SW (1996) Идентификация звукового ежа как гена-кандидата, ответственного за голопрозэнцефалию.Нат Генет 14 (3): 353–356. https://doi.org/10.1038/ng1196-353

    Артикул PubMed CAS Google Scholar

  • Benes FM, Berretta S (2001) ГАМКергические интернейроны: значение для понимания шизофрении и биполярного расстройства. Нейропсихофармакология 25 (1): 1-27. https://doi.org/10.1016/s0893-133x(01)00225-1

    Артикул PubMed CAS Google Scholar

  • Бечева Е.Т., Йосифова А.Г., Муширода Т., Кубо М., Такахаши А., Карачанак С.К., Захариева И.Т., Хаджидекова С.П., Димова И.И., Важарова Р.В., Стоянов Д.С., Миланова В.К., Толев Т., Киров Г., Каматани Н. DI, Nakamura Y (2013) Полногеномное исследование ассоциации в болгарской популяции выявило HHAT как ген восприимчивости к шизофрении.Психиатр Жене 23 (1): 11–19. https://doi.org/10.1097/YPG.0b013e3283586343

    Артикул PubMed CAS Google Scholar

  • Bourikas D, Pekarik V, Baeriswyl T, Grunditz A, Sadhu R, Nardo M, Stoeckli ET (2005) Sonic hedgehog направляет комиссуральные аксоны вдоль продольной оси спинного мозга. Nat Neurosci 8 (3): 297–304. https://doi.org/10.1038/nn1396

    Артикул PubMed CAS Google Scholar

  • Charron F, Stein E, Jeong J, McMahon AP, Tessier-Lavigne M (2003) Морфоген sonic hedgehog - это аксональный хемоаттрактант, который взаимодействует с нетрином-1 в ведении аксонов по средней линии.Cell 113 (1): 11–23

    Статья PubMed CAS Google Scholar

  • Chiang C, Litingtung Y, Lee E, Young KE, Corden JL, Westphal H, Beachy PA (1996) Циклопия и дефектное формирование осевого паттерна у мышей, лишенных функции гена sonic hedgehog. Nature 383 (6599): 407–413. https://doi.org/10.1038/383407a0

    Артикул PubMed CAS Google Scholar

  • Clement V, Sanchez P, de Tribolet N, Radovanovic I, Ruiz i Altaba A (2007) Передача сигналов HEDGEHOG-GLI1 регулирует рост глиомы человека, самообновление раковых стволовых клеток и онкогенность.Curr Biol 17 (2): 165–172. https://doi.org/10.1016/j.cub.2006.11.033

    Артикул PubMed CAS Google Scholar

  • Clowry G, Molnar Z, Rakic ​​P (2010) Возобновление внимания к развитию неокортекса человека. J Anat 217 (4): 276–288. https://doi.org/10.1111/j.1469-7580.2010.01281.x

    Артикул Google Scholar

  • Currier DG, Polk RC, Reeves RH (2012) Дефицит ответа на звуковой еж (Shh) в трисомных клетках может быть общим знаменателем множества признаков синдрома Дауна.Prog Brain Res 197: 223–236. https://doi.org/10.1016/b978-0-444-54299-1.00011-x

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  • Dahmane N, Sanchez P, Gitton Y, Palma V, Sun T, Beyna M, Weiner H, Ruiz i Altaba A (2001) Путь sonic hedgehog – Gli регулирует рост дорсального мозга и онкогенез. Разработка 128 (24): 5201–5212

    PubMed CAS Google Scholar

  • Dave RK, Ellis T, Toumpas MC, Robson JP, Julian E, Adolphe C, Bartlett PF, Cooper HM, Reynolds BA, Wainwright BJ (2011) Передача сигналов Sonic hedgehog и notch может взаимодействовать, чтобы регулировать нейрогенные порождения неокортекса .PLoS One 6 (2): e14680. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0014680

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  • Echelard Y, Epstein DJ, St-Jacques B, Shen L, Mohler J, McMahon JA, McMahon AP (1993) Sonic hedgehog, член семейства предполагаемых сигнальных молекул, участвует в регуляции полярности ЦНС. . Cell 75 (7): 1417–1430

    Артикул PubMed CAS Google Scholar

  • Ericson J, Muhr J, Placzek M, Lints T, Jessell TM, Edlund T (1995) Sonic hedgehog индуцирует дифференцировку вентральных нейронов переднего мозга: общий сигнал для формирования вентрального паттерна в нервной трубке.Cell 81 (5): 747–756

    Статья PubMed CAS Google Scholar

  • Eroglu C, Barres BA (2010) Регулирование синаптической связи с помощью глии. Nature 468 (7321): 223–231. https://doi.org/10.1038/nature09612

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  • Фармер У. ) Нейроны диверсифицируют астроциты в мозгу взрослого человека посредством передачи сигналов звукового ежа.Science 351 (6275): 849–854. https://doi.org/10.1126/science.aab3103

    Артикул PubMed CAS Google Scholar

  • Fuccillo M, Rallu M, McMahon AP, Fishell G (2004) Временные требования для передачи сигналов hedgehog при формировании вентрального телэнцефального паттерна. Разработка 131 (20): 5031–5040. https://doi.org/10.1242/dev.01349

    Артикул PubMed CAS Google Scholar

  • Fuccillo M, Joyner AL, Fishell G (2006) Морфоген в митоген: множественные роли передачи сигналов hedgehog в нервном развитии позвоночных.Nat Rev Neurosci 7 (10): 772–783. https://doi.org/10.1038/nrn1990

    Артикул PubMed CAS Google Scholar

  • Geschwind DH, Rakic ​​P (2013) Кортикальная эволюция: судите о мозге по его оболочке. Нейрон 80 (3): 633–647. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2013.10.045

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  • Guidotti A, Auta J, Davis JM, Dong E, Grayson DR, Veldic M, Zhang X, Costa E (2005) ГАМКергическая дисфункция при шизофрении: новые стратегии лечения на горизонте.Психофармакология 180 (2): 191–205. https://doi.org/10.1007/s00213-005-2212-8

    Артикул PubMed CAS Google Scholar

  • Hajihosseini M, Tham TN, Dubois-Dalcq M (1996) Происхождение олигодендроцитов в спинном мозге человека. J Neurosci 16 (24): 7981–7994

    Статья PubMed CAS Google Scholar

  • Harwell CC, Parker PR, Gee SM, Okada A, McConnell SK, Kreitzer AC, Kriegstein AR (2012) Экспрессия звукового ежа в кортико-фугальных проекционных нейронах направляет формирование кортикальной микросхемы.Нейрон 73 (6): 1116–1126. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2012.02.009

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  • Heussler HS, Suri M, Young ID, Muenke M (2002) Экстремальная вариабельность экспрессии мутации sonic hedgehog: проблемы с вниманием и голопроэнцефалия. Arch Dis Child 86 (4): 293–296

    Статья PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  • Ingham PW, McMahon AP (2001) Передача сигналов Hedgehog в развитии животных: парадигмы и принципы.Genes Dev 15 (23): 3059–3087. https://doi.org/10.1101/gad.938601

    Артикул PubMed CAS Google Scholar

  • Izzi L, Levesque M, Morin S, Laniel D, Wilkes BC, Mille F, Krauss RS, McMahon AP, Allen BL, Charron F (2011) Boc и Gas1 образуют отдельные комплексы рецепторов Shh с Ptch2 и необходимы для Shh-опосредованной пролиферации клеток. Dev Cell 20 (6): 788–801. https://doi.org/10.1016/j.devcel.2011.04.017

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  • Komada M (2012) Передача сигналов Sonic hedgehog координирует пролиферацию и дифференцировку нервных стволовых клеток / клеток-предшественников, регулируя кинетику клеточного цикла во время развития неокортекса. Congenit Anom (Киото) 52 (2): 72–77. https://doi.org/10.1111/j.1741-4520.2012.00368.x

    Артикул Google Scholar

  • Komada M, Saitsu H, Kinboshi M, Miura T., Shiota K, Ishibashi M (2008) Передача сигналов ежа участвует в развитии неокортекса.Разработка 135 (16): 2717–2727. https://doi.org/10.1242/dev.015891

    Артикул PubMed CAS Google Scholar

  • Льюис Д.А., Хашимото Т., Волк Д.В. (2005) Корковые ингибирующие нейроны и шизофрения. Nat Rev Neurosci 6 (4): 312–324. https://doi.org/10.1038/nrn1648

    Артикул PubMed CAS Google Scholar

  • Liu Y, May NR, Fan CM (2001) Специфический ген 1 остановки роста является положительным регулятором роста мозжечка.Дев Биол 236 (1): 30–45. https://doi.org/10.1006/dbio.2000.0146

    Артикул PubMed CAS Google Scholar

  • Махольд Р., Хаяши С., Рутлин М., Музумдар М.Д., Нери С., Корбин Дж. Г., Гритли-Линде А., Делловаде Т., Портер Дж. А., Рубин Л.Л., Дудек Х., МакМахон А.П., Фишелл Г. (2003) Sonic hedgehog Is требуется для поддержания клеток-предшественников в нишах стволовых клеток конечного мозга. Нейрон 39 (6): 937–950. https://doi.org/10.1016 / S0896-6273 (03) 00561-0

    Артикул PubMed CAS Google Scholar

  • Malik S, Vinukonda G, Vose LR, Diamond D, Bhimavarapu BB, Hu F, Zia MT, Hevner R, Zecevic N, Ballabh P (2013) Нейрогенез продолжается в третьем триместре беременности и подавляется преждевременными родами . J. Neurosci 33 (2): 411–423. https://doi.org/10.1523/jneurosci.4445-12.2013

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  • Мариго В., Робертс Д. Д., Ли С. М., Цукуров О., Леви Т., Гастье Дж. М., Эпштейн Д. Д., Гилберт Д. Д., Коупленд Н. Г., Сейдман С. Е. и др. (1995) Клонирование, экспрессия и хромосомное расположение SHH и IHH: два человеческих гомолога гена полярности сегмента дрозофилы hedgehog.Genomics 28 (1): 44–51

    Статья PubMed CAS Google Scholar

  • Маруф А.М., Керос С., Тайсон Дж. А., Инь С.В., Ганат Ю.М., Меркл Ф.Т., Лю Б., Гоулберн А., Стэнли Е.Г., Elefanty AG, Видмер Х.Р., Эгган К., Голдштейн П.А., Андерсон С.А., Студер Л. (2013 г. ) Направленная дифференцировка и функциональное созревание корковых интернейронов из эмбриональных стволовых клеток человека. Стволовые клетки клетки 12 (5): 559–572. https://doi.org/10.1016/j.stem.2013.04.008

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  • Martinelli DC, Fan CM (2007) Gas1 расширяет диапазон действия Hedgehog, облегчая его передачу сигналов.Genes Dev 21 (10): 1231–1243. https://doi.org/10.1101/gad.1546307

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  • McLellan JS, Zheng X, Hauk G, Ghirlando R, Beachy PA, Leahy DJ (2008) Способ связывания Hedgehog с гомологами Ihog не сохраняется в разных типах. Nature 455 (7215): 979–983. https://doi.org/10.1038/nature07358

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  • Miller JA, Ding SL, Sunkin SM, Smith KA, Ng L, Szafer A, Ebbert A, Riley ZL, Royall JJ, Aiona K, Arnold JM, Bennet C, Bertagnolli D, Brouner K, Butler S, Caldejon S, Кэри A, Cuhaciyan C, Далли RA, Dee N, Dolbeare TA, Facer BA, Feng D, Fliss TP, Gee G, Goldy J, Gourley L, Gregor BW, Gu G, Howard RE, Jochim JM, Kuan CL, Лау С., Ли СК, Ли Ф, Лимон Т.А., Леснар П., МакМюррей Б., Мастан Н., Москеда Н., Налуай-Чеккини Т., Нго Н.К., Найхус Дж., Олдре А., Олсон Е., Паренте Дж., Паркер П.Д., Парри С.Е., Стивенс А., Плетикос М., Рединг М., Ролл К., Сэндмен Д., Сарреаль М., Шапури С., Шаповалова Н.В., Шен Э.Х., Сджокист Н., Слотербек К.Р., Смит М., Содт А.Дж., Уильямс Д., Золлей Л., Фишл Б., Герштейн М.Б. , Geschwind DH, Glass IA, Hawrylycz MJ, Hevner RF, Huang H, Jones AR, Knowles JA, Levitt P, Phillips JW, Sestan N, Wohnoutka P, Dang C, Bernard A, Hohmann JG, Lein ES (2014) Транскрипционный ландшафт пренатального человеческого мозга.Nature 508 (7495): 199–206. https://doi.org/10.1038/nature13185

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  • Nanni L, Ming JE, Bocian M, Steinhaus K, Bianchi DW, Die-Smulders C, Giannotti A, Imaizumi K, Jones KL, Campo MD, Martin RA, Meinecke P, Pierpont ME, Robin NH, Young ID , Roessler E, Muenke M (1999) Мутационный спектр гена sonic hedgehog при голопрозэнцефалии: мутации SHH вызывают значительную долю аутосомно-доминантной голопрозэнцефалии.Hum Mol Genet 8 (13): 2479–2488

    Артикул PubMed CAS Google Scholar

  • Odent S, Atti-Bitach T, Blayau M, Mathieu M, Aug J, Delezo de AL, Gall JY, Le Marec B, Munnich A, David V, Vekemans M (1999) Выражение звукового ежа (SHH ) гена на раннем этапе развития человека и фенотипической экспрессии новых мутаций, вызывающих голопрозэнцефалию. Hum Mol Genet 8 (9): 1683–1689

    Статья PubMed CAS Google Scholar

  • Okada A, Charron F, Morin S, Shin DS, Wong K, Fabre PJ, Tessier-Lavigne M, McConnell SK (2006) Boc - рецептор для звукового ежа, направляемый комиссуральными аксонами.Nature 444 (7117): 369–373. https://doi.org/10.1038/nature05246

    Артикул PubMed CAS Google Scholar

  • Ортега Дж. А., Радонич Н. В., Зечевич Н. (2013) Sonic hedgehog способствует созданию и поддержанию предшественников Olig2 переднего мозга человека. Front Cell Neurosci 7: 254. https://doi.org/10.3389/fncel.2013.00254

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  • Pineda-Alvarez DE, Roessler E, Hu P, Srivastava K, Solomon BD, Siple CE, Fan CM, Muenke M (2012) Миссенс-замены в белке GAS1, присутствующие у пациентов с голопроэнцефалией, снижают сродство к его лиганду, SHH .Hum Genet 131 (2): 301–310. https://doi.org/10.1007/s00439-011-1078-6

    Артикул PubMed CAS Google Scholar

  • Пыльца А.А., Новаковски Томаш Дж., Чен Дж., Реталлак Х., Сандовал-Эспиноса К., Николас Кори Р., Шуга Дж., Лю Сиюань Дж., Олдхэм Майкл С., Диас А., Лим Дэниэл А., Лейрат Энн А., Вест Джей A, Kriegstein Arnold R (2015) Молекулярная идентичность внешней радиальной глии человека во время кортикального развития.Ячейка 163 (1): 55–67. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.09.004

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  • Radonjic NV, Ayoub AE, Memi F, Yu X, Maroof A, Jakovcevski I, Anderson SA, Rakic ​​P, Zecevic N (2014) Разнообразие корковых интернейронов у приматов: роль дорсальной пролиферативной ниши. Cell Rep 9 (6): 2139–2151. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2014.11.026

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  • Radonjic NV, Memi F, Ortega JA, Glidden N, Zhan H, Zecevic N (2016) Роль sonic hedgehog в спецификации корковых предшественников человека in vitro.Кора головного мозга 26 (1): 131–143. https://doi.org/10.1093/cercor/bhu183

    Артикул PubMed Google Scholar

  • Рейли С.К., Инь Дж., Аюб А.Е., Эмера Д., Ленг Дж., Котни Дж., Сарро Р., Ракич П., Нунан Дж. П. (2015) Эволюционная геномика. Эволюционные изменения активности промоторов и энхансеров во время кортикогенеза человека. Наука 347 (6226): 1155–1159. https://doi.org/10.1126/science.1260943

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  • Ribeiro LA, Quiezi RG, Nascimento A, Bertolacini CP, Richieri-Costa A (2010) Holoprosencephaly и holoprosencephaly-like фенотип и изменения последовательности ДНК GAS1: отчет четырех бразильских пациентов.Am J Med Genet A 152a (7): 1688–1694. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.33466

    Артикул PubMed CAS Google Scholar

  • Santiago G, Abramides DV, De-Vitto LP, Ribeiro LA, Meira SG Jr, Richieri-Costa A (2006) Языковые навыки и нейропсихологические показатели у пациентов с мутациями SHH и фенотипом, подобным голопроэнцефалии. Am J Med Genet A 140 (19): 2085–2090. https://doi.org/10.1002/ajmg.а.31311

    Артикул PubMed Google Scholar

  • Selemon LD, Zecevic N (2015) Шизофрения: рассказ о двух критических периодах для развития префронтальной коры. Перевод Психиатрии 5: e623. https://doi.org/10.1038/tp.2015.115

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  • Seppala M, Depew MJ, Martinelli DC, Fan CM, Sharpe PT, Cobourne MT (2007) Gas1 является модификатором голопрозэнцефалии и генетически взаимодействует с звуковым ежом.Дж. Клин Инвест 117 (6): 1575–1584. https://doi.org/10.1172/jci32032

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  • Silbereis JC, Pochareddy S, Zhu Y, Li M, Sestan N (2016) Клеточные и молекулярные ландшафты развивающейся центральной нервной системы человека. Нейрон 89 (2): 248–268. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2015.12.008

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  • Tekki-Kessaris N, Woodruff R, Hall AC, Gaffield W., Kimura S, Stiles CD, Rowitch DH, Richardson WD (2001) Спецификация линии Hedgehog-зависимых олигодендроцитов в конечном мозге.Разработка 128 (13): 2545–2554

    PubMed CAS Google Scholar

  • Tenzen T, Allen BL, Cole F, Kang JS, Krauss RS, McMahon AP (2006) Белки клеточной мембраны Cdo и Boc являются компонентами и мишенями сигнального пути Hedgehog и сети обратной связи у мышей. Dev Cell 10 (5): 647–656. https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.04.004

    Артикул PubMed CAS Google Scholar

  • Tyson JA, Goldberg EM, Maroof AM, Xu Q, Petros TJ, Anderson SA (2015) Продолжительность культивирования и звуковой сигнал ежа по-разному определяют судьбы кортикальных интернейронов PV и SST из эмбриональных стволовых клеток.Разработка 142 (7): 1267–1278. https://doi.org/10.1242/dev.111526

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  • Wang L, Hou S, Han YG (2016a) Передача сигналов Hedgehog способствует расширению базальных предшественников, а также росту и сворачиванию неокортекса. Nat Neurosci 19 (7): 888–896 https://doi.org/10.1038/nn.4307

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  • Wang Y, Wu Q, Yang P, Wang C, Liu J, Ding W, Liu W, Bai Y, Yang Y, Wang H, Gao S, Wang X (2016b) Корепрессор LSD1 Rcor2 управляет нейрогенезом в развивающийся мозг мыши.Нац Коммуна 7: 10481. https://doi.org/10.1038/ncomms10481

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

  • Xu Q, Wonders CP, Anderson SA (2005) Sonic hedgehog поддерживает идентичность кортикальных предшественников интернейронов в вентральном конечном мозге. Разработка 132 (22): 4987–4998. https://doi.org/10.1242/dev.02090

    Артикул PubMed CAS Google Scholar

  • Yam PT, Langlois SD, Morin S, Charron F (2009) Sonic hedgehog направляет аксоны через неканонический, зависимый от киназы семейства Src путь передачи сигналов.Нейрон 62 (3): 349–362. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2009.03.022

    Артикул PubMed CAS Google Scholar

  • Zhang W, Kang JS, Cole F, Yi MJ, Krauss RS (2006) Cdo функционирует во многих точках пути звукового ежа, а Cdo-дефицитные мыши точно моделируют голопроэнцефалию человека. Ячейка разработчика 10 (5): 657–665. https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.04.005

    Артикул PubMed CAS Google Scholar

  • (PDF) Сигнальные пути Shh и Wnt сходятся, чтобы контролировать активацию гена Gli в сомитах птиц

    2086

    Четкие механизмы сигнала / ответа регулируют активацию pax1 и QmyoD

    в склеротомных и миотомных клонах сомитов перепелов.Dev. Биол. 185, 185-

    200.

    Браннон, М., Браун, Дж. Д., Бейтс, Р., Кимелман, Д. и Мун, Р. Т.

    (1999). XCtBP - это корепрессор XTcf-3, который играет роль на протяжении всей разработки Xenopus

    . Разработка 126, 3159-3170.

    Buffinger, N. и Stockdale, F.E. (1994). Миогенная спецификация сомитов:

    индукция осевыми структурами. Развитие 120, 1443-1452.

    Cadigan, K. M. и Nusse, R. (1997). Передача сигналов Wnt: общая тема в развитии животных

    .Genes Dev. 11, 3286-3305.

    Chen, Y. и Struhl, G. (1996). Двойные роли для патченного в секвестре и

    трансдуцирующего ежа. Cell 87, 553-563.

    Крист, Б. и Ордал, К. П. (1995). Ранние стадии развития сомита цыплят

    . Анат. Эмбриол. 191, 381-396.

    Дай П., Акимару Х., Танака Ю., Маэкава Т., Накафуку М. и Исии,

    С. (1999). Активация промотора Gli1, индуцированная Sonic Hedgehog, опосредована GLI3

    . J. Biol.Chem. 274, 8143-8152.

    Дитрих, С. (1999). Регуляция развития гипаксиальных мышц. Cell Tissue

    Res. 296, 175–182.

    Дитрих С., Шуберт Ф. Р., Хили К., Шарп П. Т. и Ламсден А.

    (1998). Спецификация гипаксиальной мускулатуры. Development 125, 2235-

    2249.

    Дитрих С., Шуберт Ф. Р. и Ламсден А. (1997). Контроль

    дорсовентрального паттерна в параксиальной мезодерме цыпленка. Разработка 124,

    3895-3908.

    Ding, Q., Motoyama, J., Gasca, S., Mo, R., Sasaki, H., Rossant, J. and Hui,

    C.C. (1998). Снижение передачи сигналов Sonic hedgehog и отсутствие дифференцировки напольной пластины

    у мутантных Gli2 мышей. Развитие 125, 2533-2543.

    Duband, J. L., Dufour, S., Hatta, K., Takeichi, M., Edelman, G.M. и

    Thiery, J. P. (1987). Молекулы адгезии во время сомитогенеза у эмбриона птицы

    . J. Cell Biol. 104, 1361–1374.

    Eastman, Q.и Гроссчедл Р. (1999). Регулирование факторов транскрипции LEF-1 / TCF

    с помощью Wnt и других сигналов. Curr. Opin. Cell Biol. 11,

    233-240.

    Эбенспергер, К., Уилтинг, Дж., Бранд-Сабери, Б., Мизутани, Ю., Христос, Б.,

    Баллинг, Р. и Косеки, Х. (1995). Pax-1, регулятор развития склеротома

    , индуцируется сигналами хорды и нижней пластинки у эмбрионов птиц

    . Анат. Эмбриол. 191, 297-310.

    Фан, К. М., Ли, К. С. и Тесье-Лавин, М.(1997). Роль белков WNT

    в индукции дермомиотома. Dev. Биол. 191, 160–165.

    Fan, C. M. и Tessier-Lavigne, M. (1994). Формирование паттерна сомитов

    млекопитающих по поверхностной эктодерме и хорде: свидетельство индукции склеротома

    гомологом hedgehog. Cell 79, 1175-1186.

    Финч, П. У., Хе, Х., Келли, М. Дж., Урен, А., Шаудис, Р. П., Попеску, Н.

    К., Рудикофф, С., Ааронсон, С. А., Вармус, Х. Э. и Рубин, Дж. С. ( 1997).

    Очистка и молекулярное клонирование секретируемого антагониста, связанного с Frizzled

    действия Wnt. Proc. Nat. Акад. Sci. USA 94, 6770-6775.

    Финни Р. Э. и Бишоп Дж. М. (1993). Предрасположенность к неопластической трансформации

    , вызванной заменой гена H-ras1. Science 260, 1524-

    1527.

    Фишер, А.Л. и Коди, М. (1998). Белки граучо: корепрессоры транскрипции

    для определенных подмножеств ДНК-связывающих факторов транскрипции у

    позвоночных и беспозвоночных.Genes Dev. 12, 1931-1940 гг.

    Глинка А., Ву В., Делиус Х., Монаган А. П., Блюменсток К. и

    Нирс К. (1998). Dickkopf-1 является членом нового семейства секретируемых белков

    и участвует в индукции головы. Nature 391, 357-362.

    Гудрич, Л. В., Джонсон, Р. Л., Миленкович, Л., МакМахон, Дж. И Скотт,

    М. (1996). Сохранение пути передачи сигнала hedgehog / patched от

    лет к мышам: индукция гена с патчем hedgehog.Genes Dev.

    10, 301-312.

    Hatta, K., Takagi, S., Fujisawa, H. and Takeichi, M. (1987). Пространственный и

    временной паттерн экспрессии молекул адгезии клеток N-кадгерина

    коррелировал с морфогенетическими процессами куриных эмбрионов. Dev. Биол.

    120, 215-227.

    Hedgepeth, C.M., Conrad, L.J., Zhang, J., Huang, H.C., Lee, V.M. и

    Klein, P. S. (1997). Активация сигнального пути Wnt: молекулярный механизм действия лития

    .Dev. Биол. 185, 82-91.

    Энрике, Д., Адам, Дж., Мят, А., Читнис, А., Льюис, Дж. И Иш-Горович,

    Д. (1995). Экспрессия дельта-гомолога в предполагаемых нейронах цыпленка

    . Nature 375, 787-790.

    Hirsinger, E., Duprez, D., Jouve, C., Malapert, P., Cooke, J. and Pourquie,

    O. (1997). Noggin действует ниже Wnt и Sonic Hedgehog, чтобы

    противодействовать BMP4 в формировании паттерна птичьего сомита. Разработка 124, 4605-4614.

    Хоанг, Б.Х., Томас, Дж. Т., Абдул-Карим, Ф. В., Коррейя, К. М., Конлон,

    Р. А., Луйтен, Ф. П. и Баллок, Р. Т. (1998). Паттерн экспрессии двух

    Frizzled-связанных генов, Frzb-1 и Sfrp-1, во время эмбриогенеза мышей

    предполагает роль в модулировании действия членов семейства Wnt. Dev. Дин.

    212, 364-372.

    Се, Дж. К., Коджабачян, Л., Ребберт, М. Л., Раттнер, А., Смоллвуд,

    П. М., Самос, К. Х., Нусс, Р., Давид, И. Б. и Натанс, Дж.(1999). Новый секретируемый белок

    , который связывается с белками Wnt и подавляет их активность.

    Природа 398, 431-436.

    Хуэй, К. К., Слюсарски, Д., Платт, К. А., Холмгрен, Р. и Джойнер, А. Л.

    (1994). Экспрессия трех гомологов мышиных гомологов сегмента

    гена полярности cubitus interruptus дрозофилы, Gli, Gli-2 и Gli-3 в тканях, происходящих из эктодермы и мезодермы

    , предполагает множественные роли во время постимплантационного развития

    .Dev. Биол. 162, 402-413.

    Хайнс, М., Стоун, Д. М., Дауд, М., Питтс-Мик, С., Годдард, А., Герни,

    А. и Розенталь, А. (1997). Контроль клеточного паттерна в нервной трубке с помощью

    фактора транскрипции цинкового пальца и онкогена Gli-1. Neuron 19, 15-26.

    Икея, М. и Такада, С. (1998). Передача сигналов Wnt от дорсальной нервной трубки

    необходима для образования медиального дермомиотома. Разработка

    125, 4969-4976.

    Иситани, Т., Ниномия-Цудзи, Дж., Нагаи, С., Нишита, М., Менегини, М.,

    , Баркер, Н., Уотерман, М., Бауэрман, Б., Клеверс, Х., Сибуя, Х. и

    Мацумото, К. (1999). Связанный с TAK1-NLK-MAPK путь

    противодействует передаче сигналов между бета-катенином и фактором транскрипции TCF.

    Природа 399, 798-802.

    Джонсон, Р. Л., Лауфер, Э., Риддл, Р. Д. и Табин, К. (1994). Ectopic

    экспрессия Sonic hedgehog изменяет дорсально-вентральный паттерн сомитов.

    Ячейка 79, 1165-1173.

    Jue, S. F., Bradley, R. S., Rudnicki, J. A., Varmus, H. E. and Brown, A.

    M. (1992). Ген Wnt-1 мыши может действовать через паракринный механизм в трансформации эпителиальных клеток молочной железы

    . Мол. Клетка. Биол. 12, 321-328.

    Кинзлер, К. В., Рупперт, Дж. М., Бигнер, С. Х. и Фогельштейн, Б. (1988). Ген

    GLI является членом семейства белков цинковых пальцев Kruppel. Природа

    332, 371-374.

    Кляйн П.С. и Мелтон, Д. А. (1996). Молекулярный механизм воздействия лития

    на развитие. Proc. Natl. Акад. Sci. USA 93, 8455-8459.

    Козак, М. (1989). Модель сканирования для перевода: обновление. J. Cell Biol.

    108, 229-241.

    Кришнан В., Перейра Ф. А., Цю Ю., Чен, К. Х., Бичи, П. А., Цай, С.

    Ю. и Цай, М. Дж. (1997). Посредничество Sonic hedgehog-индуцированной экспрессии

    COUP-TFII с помощью протеинфосфатазы. Science 278, 1947-1950.

    Лассар А. Б. и Мюнстерберг А. Э. (1996). Роль положительных и отрицательных сигналов

    в формировании паттерна сомитов. Curr. Opin. Neurobiol. 6, 57-63.

    Ли Дж., Платт К. А., Ценсулло П. и Руис и Алтаба А. (1997). Gli1 является мишенью

    Sonic hedgehog, которая индуцирует развитие вентральной нервной трубки.

    Развитие 124, 2537-2552.

    Lee, C.S., Buttitta, L.A., May, N.R., Kispert, A. and Fan, C.-M. (2000).

    SHH-N активирует Sfrp2, чтобы опосредовать его конкурентное взаимодействие с WNT1

    и WNT4 в сомитной мезодерме.Развитие 127, 109-118.

    Лейнс, Л., Боумистер, Т., Ким, С. Х., Пикколо, С. и Де Робертис, Э. М.

    (1997). Frzb-1 представляет собой секретируемый антагонист передачи сигналов Wnt, экспрессируемый в организаторе

    Spemann. Cell 88, 747-756.

    Linask, K. K., Ludwig, C., Han, M. D., Liu, X., Radice, G. L. и

    Knudsen, K. A. (1998). N-кадгерин / катенин-опосредованная морфорегуляция образования сомитов

    . Dev. Биол. 202, 85-102.

    Марсель, К., Старк, М.Р. и М. Броннер-Фрейзер (1997). Координаты

    действий BMP, Shh и Noggin опосредуют формирование паттерна дорсального сомита.

    Развитие 124, 3955-3963.

    Мариго В., Дэйви Р. А., Цзо Ю., Каннингем Дж. М. и Табин К. Дж.

    (1996a). Биохимическое свидетельство того, что пропатчен рецептор Hedgehog.

    Природа 384, 176-179.

    Мариго В., Джонсон Р. Л., Ворткамп А. и Табин К. Дж. (1996b). Sonic

    hedgehog по-разному регулирует экспрессию GLI и GLI3 во время развития конечности

    .Dev. Биол. 180, 273-283.

    Марин, Дж. К., Беллефоид, Э. Дж., Пендевиль, Х., Марсьяль, Дж. А. и Пилер, Т.

    (1997). Роль белков цинковых пальцев Xenopus Gli-type в раннем формировании эмбрионального паттерна мезодермы и нейроэктодермы. Мех. Dev. 63,

    211-225.

    Марти, Э., Бамкрот, Д. А., Такада, Р., МакМахон, А. П. (1995).

    Требование формы 19K Sonic hedgehog для индукции различных типов вентральных клеток

    в эксплантатах ЦНС [см. Комментарии].Nature 375, 322-325.

    Матиз М. А., Эпштейн Д. Дж., Парк Х. Л., Платт К. А. и Джойнер А. Л.

    (1998). Gli2 необходим для индукции напольной пластинки и соседних клеток, но

    не для большинства вентральных нейронов центральной нервной системы мышей. Разработка

    125, 2759-2770.

    А.-Г. Борицки, А. М. С. Браун и К. П. Эмерсон, младший

    shh у нас есть план pdf

    Хотон использует сопоставление трех старших персонажей против самого молодого персонажа.В первый раз, когда он встретил Лорен, он также знал, что она может изменить эти планы. У него высокие стандарты и низкая толерантность. 0000002493 00000 н. Изысканная птичка высоко на дереве! ��6�Xɺ�M�v� (�0Y��� Сегодня они собираются на ... У нас есть план Криса Хотона. 0000002966 00000 n представляет собой забавную, поразительно иллюстрированную историю о самых продуманных планах и секрете того, как привлечь птичку. Они просто ДОЛЖНЫ иметь это и - ШШ! У нас есть план Крис Хотон ISBN: 9781406342321 ARRP: 24,95 $ NZRRP: 27,99 $ Март 2014 г. Краткое содержание: Четыре друга, трое больших и один маленький, вышли на прогулку.Прямо сейчас мы с сыном украдкой переглядываемся и говорим, что у нас есть план, хихикаем и нервничаем папу без всякой причины 🙂 Читать дальше. Этим можно заниматься до и после просмотра представления. Она просто хотела быть счастливой. Y�v����E] w��d��A�q`U�_T-��f�1�pG7xWQɕ�4 c�R��:]! �ZH�7 ٔ� ����BJ ��X���arL�������r��m} ���s����l8} "�-۰ D�O�2 꾴 �R�V�k�} �> P�m�V�7hD�����Ou ޲��! S�� {O��D�P�9� \ �02f> ��! � ׽ o��n4�lg] ���U ��'A���! ܨ A�� +), �� �l8 {�����q3�çb = ��A��J�z�lys (A���� (} �. быть в порядке, верно? Основанный на одноименной книге Криса Хотона, «Тсс! У нас есть план» - невербальная сказка о магии, музыке и кукольном театре.ОСТАНОВИТЬ ДВИЖЕНИЕ АНИМАЦИИ. Они ОГРОМНЫЕ. Она даже не заметка на его радаре. Шшш! Однако в то время я не был уверен, что с преступлением покончено. У нас есть план Учебный план Стр. 2 из 14 Это учебное пособие составлено и написано Эллисон МакГуайр; под редакцией Кэролайн Майерс. У нас есть план [Скачать] онлайн. «Я ухожу», - говорит большая обезьяна. У нас есть план, автор: Крис Хотон. Ниже приведены полные обзоры, написанные участниками Lovereading4kids. Но затем Маленький Краб впервые мельком видит воду... Ой. Шшш! С серьезной помощью своего нового друга, Белки, Маленькая Сова отправляется на ее поиски и встречает ряд других животных. 0000001303 00000 п. Захватывающая история о юной девушке, которая выросла в одиночестве и бедности в маленькой акадской деревне. У нас есть план и всем спокойной ночи, выходит книга о том, как нужно время, чтобы преодолеть свои страхи. Конгресс. 0000001204 00000 н. Животные в лесу готовы прижаться к своим семьям на ночь, но Маленький Медведь думает, что сможет дольше бодрствовать.0000067468 00000 н. Частично адаптировано из материалов Руководства для учителя для Shh! В этой своей третьей книге с картинками он использует множество оттенков синего, чтобы изобразить ночные странствия четырех охотников за птицами. Он выпал из гнезда и ударился о землю. Смотрите все отзывы из США. Уникальное представление очарует семьи магией, музыкой и куклами. Внезапно они замечают это - красивую птицу, сидящую высоко на дереве! У НАС ЕСТЬ ПЛАН, написанный и проиллюстрированный Крисом Хотоном. Ключевой этап 1.Они украдкой продвигаются вперед, сети в воздухе. Вряд ли ... Canon заставила плакать бывшего морского котика. Нормальный тариф составляет 10 евро. �3�b������'��] K�MC��8� (�; p���h�D� (޸ E� "��q��D�kN�l��� �c� �vk конечный поток эндобдж 33 0 объект поток Трио непослушных обезьян, любящих манго, близки к тому, что создатель «Не беспокойся, маленький краб» дает читателям почувствовать вкус подлого озорства. 0000002717 00000 н. У нас есть план; Трейлер видео книги для Shh! Жилой дом. Сегодня они собираются искупаться в море.У нас есть план Криса Хотона. Следуйте за восхитительным и удивительным путешествием семьи по лесу - когда они видят красивую птицу, сидящую высоко на дереве, у каждого из этих трех сумасшедших персонажей есть план, как поймать ее! Бюллетень исследований для мировой автомобильной промышленности. Кроме Эммы. Эмма Бейкер никогда не говорила ни слова ни Аларику Кэнону, ни он ей. «Привет, птичка», - машет один. Томас Паркер, 4 года. Моему 4-летнему мальчику понравилась эта книга. . Re: Пастор Мэннинг говорит, что у чернокожих есть…% PDF-1.3 % ���� Эта схема построена на трех разных книгах: Росс Коллинз «Медведь на моем стуле», Джон Кейн «Я говорю, о, ты говоришь Ах!» И «Шшш!». Я сразу задумался о том, как бы я использовал эту книгу в детском саду. «У нас есть план» - прекрасная, трогательная невербальная адаптация одноименной книги Криса Хотона. ШШ! 3 Dinge will er aber unbedingt noch regeln: mit einem Mädchen schlafen, seinen Vater aus Афганистан heimholen und für seinen Freund Amir einen neuen besten Kumpel finden.может, они могли бы просто посмотреть на манго. Куклы в натуральную величину, которых Джереми называет тетушками и которые могут разговаривать только он и его друг, знают, исчезают из его гостиной и снова появляются на телевидении, где их разговор заменяет все обычные программы. Маленькая Сова должна быть осторожнее, когда спит - ох! У нас есть сила плана последовательности обучения картинкам, ключевой этап 1, 2016.pdf. Крис Хотон. испечь вкусный клубнично-малиновый торт. Jetzt spricht Dylan Mint und Mr Dog hält die Klappe, Jaylins Reading Log: Мои первые 200 книг (Gatst), Я не могу сохранять спокойствие, потому что я работаю в розничной торговле, N-нитрозамины, специфичные для табака, Последние достижения, Школа Института искусств им. Чикаго, Deux ANS En Syrie Et En Palestine 1838-1839, Раннее европейское ручное огнестрельное оружие в Ливерпульском музее, Biography Today Scientists & Inventors V10, Словарь SAGE по качественным исследованиям, солюбилизации и диспергированию углеродных нанотрубок, Искусство речи и поведения (Classic Перепечатка), Полное собрание стихотворений и пьес Т.С. Элиот, Колледж Маунт-Холиок (Путеводитель по колледжу), Дальнейшие вопросы здоровья для высшего образования, Мое первое лето в Сьерре (устаревшее издание), Истоки центра греческих исследований, Стандартный каталог бумажных денег США, США . Создано Фондом Эзры Джека Китса Взгляд на Поделиться Фондом Эзры Джека Китса. «У нас есть план» Криса Хотона - это детская книжка с картинками о группе из четырех человек, у которых есть план, который идет не так, как надо, а именно поиск и ловля птицы в ночное время.На острове он нашел убежище среди деревьев и пляжей и знал, что это будет безопасное место, чтобы окунуться в мир и исцеление. Три маленькие обезьянки и их большая обезьянка сидят высоко на ветке в пологе леса. Der 16-jährige Dylan Mint hat das Tourette-Syndrom und voraussichtlich nur noch ein halbes Jahr zu leben. ШШ! В каменном пруду над морем живут два краба: Большой краб и Маленький краб. «У нас есть план» - это невербальная сказка о магии, музыке и марионетках, основанная на одноименной книге Криса Хотона.Но она изучала его каждый день в офисной тундре почти год. ... .pdf. Сегодня они собираются купить… трейлер. > startxref 0 %% EOF 54 0 объект поток Встреча с автором запись Shh! «У нас есть план», автор: Cahoots NI. 3:18. От отмеченного множеством наград создателя книги с картинками «Потерянный бит», «О, нет, Джордж! Все это знают. У Эммы есть план. Готово один, готово два, готово три и вперед! Захватывающий рассказ из сборника «ЗА ЗВЕЗДАМИ», написанный и иллюстрированный двумя великими ирландскими талантами в современной детской художественной литературе.«Привет, птичка», - машет один. Не могли бы вы написать их план? От создателя A Bit Lost, Oh No, George !, Shh! 0000006651 00000 п. Без запрета. Должен иметь MRP II: Планирование производственного совершенства (Материалы Чепмен Холл. СОДЕРЖАНИЕ РУКОВОДСТВА О сериале «Аплодисменты» Стр. 3 Посещение театра и театральный этикет Стр. 4 Темпл Театр Полевая поездка Хоффман. Она с нетерпением ждала возможности провести время с друзьями, которые у нее были с детства. 0:05 [Скачать PDF] Шш! H� \ PMk� �� + � {XLL� "�-��A�� ��ThT�9��w4�: ���x̀ & �m�5l � �8; �Z ֙ | �� o'���O�I ���kN; �m��� [������u���-� \ �gh @) �8�Ћ� �zA��v�-�] � / ����� # ��s {�1�������L6T Схема описывает различные виды деятельности и содержание, которые могут быть охвачены этими книгами в отношении чтения , написание и o От создателя A Bit Lost, Oh No, George !, Shh! 5.0 из 5… New Fall Shoes Маноло Бланика: Моя. То есть все, кто может. Моя преступная жизнь началась в 13 лет; государственные тюрьмы начались в возрасте 21 года с армейского частокола до этого. С яркими цветами, смелыми формами и фирменным визуальным юмором Крис Хотон вернулся с восхитительно тревожной поучительной историей о расширении границ - и потворстве своей более озорной стороне (когда никто не смотрит). Но по мере того, как один комично провалившийся план следует за другим, вскоре становится ясно, что их тихий, наблюдательный товарищ с протянутой рукой имеет гораздо лучшую идею.0000005633 00000 п. We Have A Plan - действительно редкая и экзотическая птица. Оригиналы слов Криста Хогтона Составлено YonijamЗагружено 22 марта 2019 г. У нас есть план PDF. манго! »Il y a deux niveaux: PS et GS. 0000003279 00000 н. 4 рабочих листа: коллаж, раскраска, рисование, найди птиц. После многих лет на передовой ему надоело насилие. 0000107060 00000 п. Descargar Shh! «Шшш! Шшш! У нас есть план; Произношение имени с Крисом Хотоном; Оценка; ПК-2; Жанр; Юмор; Год публикации 2014.# ���z�G�z�G�z�G�z�G�z�G�zyc ~ C�� \ O�� \ O�Y`4��� @ g�3���x e_E_������e_E_e_E_� | � | e_E_�t>; *: *; *: *; *: * 3�ߌ��������� l0���l0���l0 ���l0���l0� # �wT� \ �b��K�) ���Ci�2o�����Kw �����8�m = �J����� ���n3 \ �V� / � + �� конечный поток эндобдж 34 0 объект эндобдж 35 0 объект поток В основе этой продуманной книги лежит вера в то, что учителя могут побуждать своих учеников развивать их читательские вкусы и расти в их любви к чтению, одновременно поддерживая и помогая ученикам в их смысловом опыте.0000103433 00000 п. Следуйте за восхитительным и удивительным путешествием трех сумасшедших персонажей, у каждого из которых есть план поймать красивую птицу, сидящую высоко на дереве! Полезный. Перед тем, как прийти на шоу, вы можете почитать Шшш! Готово один, готово два, готово три и вперед! Обширные списки книг, советы для преподавателей, широкий спектр занятий и воспроизводимые страницы обеспечивают практическую поддержку. Этот практический ресурс освещает более 50 учебных стратегий, которые приглашают студентов работать над книгой и за ее пределами посредством чтения, письма, разговоров и занятий искусством.. Канон никогда ее не замечал. Шшш! В каменном пруду над морем живут два краба: Большой краб и Маленький краб. Я: Без сомнений. ... Просмотреть PDF-файл. Ab 14. 0000006134 00000 н. и шшш! 0000003887 00000 н. Vous pouvez lire la version epub dee Shh! М-м-м . Но по мере того, как один комично провалившийся план следует за другим, вскоре становится ясно, что их тихий, наблюдательный товарищ с протянутой рукой имеет гораздо лучшую идею. "Rides A Hero" Хизер Грэм Поццессере, выпущенная 22 февраля 1989 года, уже доступна для покупки.Где его мумия? От создателя A Bit Lost, Oh No, George !, Shh! Оригинал. - У них есть ПЛАН. 4 сентября 2017 года. Тсс! Лорен хотела только продолжить свою жизнь и карьеру. Интервью с Крисом Хотоном о Шшш! . Теперь сестры нашли союзников, которые могут помочь им сбежать. . H��V] o�6} ׯ�} � G ֧ eE�: i��.�h��, � "���; $ e�I;` � (��9�� {�Xz�� ې Когда он узнал о ее преследователе, его планы выхода на пенсию были отложены. Это взрывное продолжение Mind Games, которое автор бестселлеров New York Times Холли Блэк назвала «жестоким, захватывающим сокровищем книги», является молниеносным и злым умный рассказ о двух сестрах, попавших в ловушку сети обмана - идеально подходит для поклонников серии «Игра в ложь» Сары Шепард.! & ��kŵ6�93 / 9 {& N (Rb���N1-�z / � ����dž����Q���Tu [� \ 0��10M Y�� �� /: конечный поток эндобдж 24 0 объект >> эндобдж 25 0 объект / ExtGState / Font / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >> / Rotate 0 / TrimBox [0.0 0.0 612.0 792.0] / Type / Page >> эндобдж 26 0 объект эндобдж 27 0 объект эндобдж 28 0 объект [/ ICCBased 49 0 R] эндобдж 29 0 объект эндобдж 30 0 объект эндобдж 31 0 объект эндобдж 32 0 объект поток Он также самый суровый и беспощадный человек, которого Эмма когда-либо видела.Тюремная жизнь закончилась в декабре 1976 года в возрасте 45 лет. В конечном счете, эта книга предназначена для того, чтобы познакомить учителей с читателями и начать их путешествие на всю жизнь через великие книги! . h�b```c`�f`e`p8� Ȁ � @ 1V�� ���v% ��c @ �� \ �2523�vHr% �j? X�q� \ ��x�, ���yGGGDmG�dTR�A �30u���r`���L�� | 8���X��t� * �8�8�p������m7e��2 \ i | "�% �qm�� % � Прочтите PDF-документ Поделиться. Трэвис Хоук был ветераном вооруженных сил и полиции со шрамами. Думаю, маленькие обезьянки. Мисс Гаммакер и дня не протянет. У нас есть план вышла в марте 2014 года и выиграла Ассоциацию Премии иллюстраторов за детские книги за 2014 год и Книгу с картинками 2014 года журнала Junior Magazine.0000000936 00000 н. 0000118828 00000 н. Готово один, готово два, готово три и вперед! Colusaic. - говорит Маленький краб. 0000002604 00000 н. Крис Хотон использует отличительную цветовую палитру в каждой из своих книг. У нас есть план, - замолчать остальные. Они украдкой продвигаются вперед, сети в воздухе. 2уйхы. У нас есть план (Ирма С. и Джеймс Х. Блэк за выдающиеся достижения в области детской литературы (награды)) Криса Хогтона Электронная книга Шшш! 0000001719 00000 н. Лорен Скотт думала, что она покончила с жизнью в маленьком городке, но после короткого неудачного брака и слишком большого количества инцидентов, связанных с преследованием и травмами, она вернулась на остров Уидби, штат Вашингтон, где она выросла.Но по мере того, как один комично провалившийся план следует за другим, вскоре становится ясно, что их тихий, наблюдательный товарищ с протянутой рукой имеет гораздо лучшую идею. Шшш! Четверо друзей, трое больших и один маленький, вышли на прогулку. Они украдкой продвигаются вперед, сети в воздухе. «Take Me to Your Readers» использует 5 основных направлений для структурирования школьного опыта с помощью детской литературы: мотивация; Тематические связи; Жанровые связи; Межучебные связи; и ответ. E��! U4���� (o� \ ��r�E3� � $ �i�fIF˭�G����ǥ�̓������6�K�} ��4I �i�Q�YS�A2�� + �xF-������p`GCLs.��4% � * M�� | p�E ጊ�7�9��-� & �� e���4�����9��% ��tqja \ Q� "Ƅ�y�Pf ��ki� 0000008543 00000 n Сортировка по добавлению нескольких заголовков в список для чтения. 0000008065 00000 н. Коллеги Эммы управляют пулом ставок на увольнение с персонального помощника Canon. птичка, - машет один. livre PDF Бесплатная бесплатная загрузка в формате PDF. 0000004138 00000 п. Читать 1 мин. Персонажи настолько теплые и милые, а их выходки такие нежные и забавные, что дети умиляют их. Такое замечательное знакомство детей с театром и искусством, мы обязательно будем присутствовать на будущих постановках.0000007586 00000 н. Может быть . «У нас есть план» - это книга, в которую можно влюбиться. Канон жесток и жесток, устрашающ и прекрасен. Основная история - это то, как 4 друга гуляли по лесу, пытаясь поймать птицу, и у каждого персонажа был свой план. Шшш! «Шшш! 0000092210 00000 п. Конгресс. Как только Мэдлин отдаст мой выигрыш. 0000104412 00000 н. Шшш! Комитет по делам ветеранов, горько-сладкий переход акадской дочери в женское начало. Аларик Кэнон - самый привлекательный мужчина, которого она когда-либо видела.У нас есть план в Ньюри с моей четырехлетней племянницей, и это был визуальный шедевр. Чтобы обрести покой, который нужен ему и Лорен, он должен найти - и остановить - человека, который ненавидит ее настолько, чтобы убить. Но видение Энни будущего и безупречные инстинкты Фии не всегда могут подсказать им, кому доверять. Генетически измененная вампирская раса, известная как Фестор, угрожает захватить галактику, но оппозиция - превосходящая численность группа недовольных - яростно борется за сохранение своей свободы. . «У НАС ЕСТЬ ПЛАН» основан на книге Криса Хотона и повествует историю о трех сумасбродных персонажах, у каждого из которых есть план поймать красивую птицу, сидящую высоко на дереве.Мне нужно сделать ставку. Но она никогда не ожидала, что станет объектом чьей-то ненависти - и не ожидала встретить мужчину, который заставит ее сердце биться быстрее - и придала ей смелости противостоять врагу. У персонажей есть план, но он никогда не описывается. Tous les fichiers numérisés et sécurisés, alors ne vous inquiétez pas Внезапно они замечают это - красивую птицу, сидящую высоко на дереве. Они просто должны иметь ее, и - шшш - у них есть план. Есть отдельный горшок на тот день, когда он не плачет."Это будет так здорово!" Комментарий Сообщить о нарушении. http://penguinrandomhouse.ca/books/242028/shh-we-have-plan#9780763672935 В скалистом бассейне над морем живут два краба: Большой краб и Маленький краб. Возраст: от 2 до 8 лет. В 1976 году я знал, что моя жизнь в тюрьме окончена. Я только что вернулся с встречи с Шшш! Шшш! 0000108505 00000 н. 23 0 объект эндобдж xref 23 32 0000000016 00000 н. "Помните. 0000039384 00000 n Как использовать лучшие детские книги, чтобы научить учеников читать, читать, читать, Слушание перед Комитетом по делам ветеранов, У.С. Палата представителей, Сто десятый Конгресс, вторая сессия, 6 мая 2008 г., Автор: США. У нас есть план - это смелая и красивая книга с картинками о том, как справиться с тревогой и при поддержке любимого человека набраться смелости и попробовать что-то новое. День работы: 358 10:15 Возраст: 4+ GEORGE CAKE. Descargar Shh! Он просто хотел, чтобы его оставили в покое. Шшш! Крис Хотон использует отличительную цветовую палитру в каждой из своих книг. 0000115407 00000 н. вам понадобится цифровая камера - или для простых анимаций смартфон с приложением Vine.Книги Криса Хотона 7. С ног до головы покрыты вязаными шапками, свитерами и 0000001901 00000 п. «Шшш! Самый маленький персонаж особенно милый, улыбается и машет не обращающей внимания птице, когда вылупляются его друзья. Звучит просто, но вскоре задание превращается в 0000006905 00000 n. «Хорошо, обезьяны! Придумайте похожую историю о людях, которые безуспешно пытаются что-то поймать. 0000007335 00000 n От создателя A Bit Lost, Oh No, George !, Shh! . Напишите продолжение этой истории, в которой четыре персонажа пытаются поймать белку.Абсолютная радость быть свидетелем, вы превзошли самих себя! Шшш! Lire en ligne Shh! Лучшие международные обзоры chanlevrhi. Vidéo de l’album_Shh! У нас есть план, - замолчать остальные. милая, прекрасная книга «Армадилло» - это забавная, поразительно иллюстрированная история о самых продуманных планах и секрете привлечения птички. В течение многих лет Энни и Фиа вели бесконечную битву за выживание против Фонда Кина. «У нас есть план» Криса Хотона - это очаровательная простая история с замечательными иллюстрациями.Шшш! В нем освещается работа приглашенных, в том числе классных учителей, случайных учителей, учителей специального образования и библиотекарей, которые делятся своими лучшими практиками грамотности. У нас есть план. Коллеги: Ставка на то, как долго прослужит новый PA Canon. В каменном пруду над морем живут два краба: Большой краб и Маленький краб. . У нас есть план (Ирма С. и Джеймс Х. Блэк за выдающиеся достижения в области детской литературы (награды)), который в настоящее время доступен только для ознакомления, если вам нужна полная электронная книга. Тсс! 0:18.. . Перед ним стояла последняя миссия - спасти женщину, исцеляющую его сердце. У нас есть план и всем спокойной ночи, выходит книга о том, как нужно время, чтобы преодолеть свои страхи. У нас есть план действий - бесплатно загрузите в формате PDF (.pdf), текстового файла (.txt) или читайте онлайн бесплатно. Шоу следует за семьей из трех человек и их путешествием по лесу. У нас есть план. Расположение: кабины возле офиса Canon. У нас есть plan_mp4 Coloriage (документ PDF) Alors, Ecoutez, répétez, et… amusez-vous! Там внизу тигры.«Что бы вы ни делали, НЕ спускайтесь к манговому дереву. Здесь он использует множество оттенков синего, чтобы изобразить ночные странствия четырех охотников за птицами. Художественная литература. У нас есть план. У нас есть план Descarga Libros PDF Completos Gratis Como Descargar Libros Gratis Casadellibro. У нас есть план и спокойной ночи Всем, выходит книга о том, как не торопиться, чтобы преодолеть свои страхи. Количество слов 102. Картинки Расскажите историю, и текст будет легко читать, так что он тоже может читать мне.�����Wβƹ�z��Ɇ��� (�� 7�����T���j�6�P; �: �˟ \ � $ �U������ [sV�J� {ڲ n @ ��X�Ț����Z�8 ㇉ � �����ܛ� ƨ�y Խ V ����7'n� & f! Q! ��`5¯� �yi1��� Сама жизнь началась снова с моим 10-м браком 5 декабря 1981 года. У нас есть план и спокойной ночи Всем, выходит книга о том, как не торопиться, чтобы преодолеть свои страхи. Прочтите некоторые обзоры этой книги о Сайт Криса Хотона. 0000103893 00000 n Сестры могут полагаться только друг на друга - и даже их необыкновенных даров может быть недостаточно, чтобы спасти их. . Шшш! Все держатся подальше.Шшш! Четверо друзей крадутся по лесу, и что они замечают? Жилой дом. Cordialement, Эстель С. (ноябрь 2015 г.) Волны! Сегодня они собираются… Но она будет. У нас есть бесплатный план в формате PDF. . Я получил все, что мог, с шестью тюремными сроками. автор живого изображения (брошюра) с копией в формате PDF, ePUB KINDLE и аудио в формате. Шшш! Они ЛЮБЯТ манго. Это цель. Итак, вот моя история, и я надеюсь, она вам понравится и вы научитесь на ней. Хм . 4 SHH У НАС ЕСТЬ ЛИСТЫ ПЛАНА ДЕЯТЕЛЬНОСТИ. Меня зовут Марвин «Марти» Мартенс, и эта книга основана на моей истории жизни - преступной жизни, тюрьмах, тюрьме, психиатрической больнице и десяти браках.У нас есть план.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    Закрыть
    Menu