| Полуавтоматическая сварка | ||
| ТСС-022646 | Полуавтомат для сварки алюминия TSS PULSE PMIG-250 (220В) ТСС 022646 | 67675 р. |
| ТСС-067096 | Сварочный аппарат ТСС PRO MIG/MMA-300 C ТСС 067096 | 53321 р. |
| ТСС-068005 | Сварочный инвертор MIG/MMA-400F ТСС 068005 | 124707 р. |
| ТСС-067097 | Сварочный инвертор PRO MIG/MMA-500F ТСС 067097 | 133686 р. |
| ТСС-067070 | Сварочный полуавтомат TSS PRO MIG/MMA-160 ТСС 067070 | 26156 р. |
| ТСС-067071 | Сварочный полуавтомат TSS PRO MIG/MMA-200 ТСС 067071 | 29009 р. |
| ТСС-022641 | Сварочный полуавтомат TSS TOP MIG/MMA-160 DG ТСС 022641 | 18375 р. |
| ТСС-018090 | Сварочный полуавтомат TSS TOP MIG/MMA-250F ТСС 018090 | 41164 р. |
| ТСС-028588 | Сварочный полуавтомат TSS TOP MIG/MMA-250T ТСС 028588 | 40960 р. |
| ТСС-018091 | Сварочный полуавтомат TSS TOP MIG/MMA-350F ТСС 018091 | 97722 р. |
| Аргонодуговая сварка | ||
| ТСС-067094 | Аппарат TIG сварки алюминия TIG/MMA-300P AC/DC ТСС 067094 | 73873 р. |
| ТСС-018095 | Аппарат TIG сварки алюминия TIG/MMA-315P AC/DC ТСС 018095 | 58077 р. |
| Генераторы | ||
| ТСС-190061 | Бензогенератор SGG 12000EHLA ТСС 190061 | 177561 р. |
| ТСС-060004 | Бензогенератор SGG 2800EN ТСС 060004 | 22133 р. |
| ТСС-060005 | Бензогенератор SGG 2800N ТСС 060005 | 20637 р. |
| ТСС-060008 | Бензогенератор SGG 5000EHNA ТСС 060008 | 40477 р. |
| ТСС-060011 | Бензогенератор SGG 6000Eh4NA ТСС 060011 | 47855 р. |
| ТСС-060017 | Бензогенератор SGG 8000Eh4NU ТСС 060017 | 62012 р. |
| ТСС-060014 | Бензогенератор SGG 8000EHNA ТСС 060014 | 56329 р. |
| ТСС-190051 | Бензогенератор SGG 9000E3LA ТСС 190051 | 67495 р. |
| ТСС-190050 | Бензогенератор SGG 9000ELA ТСС 190050 | 60018 р. |
| ТСС-190062 | Бензогенератор TSS SGG 16000Eh4 ТСС 190062 | 211496 р. |
| ТСС-060007 | Бензогенератор TSS SGG 5000N ТСС 060007 | 32900 р. |
| ТСС-060010 | Бензогенератор TSS SGG 6000EHNA ТСС 060010 | 42671 р. |
| ТСС-030021 | Бензогенератор TSS SGG 7000E3A ТСС 030021 | 53002 р. |
| ТСС-030020 | Бензогенератор TSS SGG 7000EA ТСС 030020 | 52341 р. |
| ТСС-021303 | Бензогенератор TSS SGG 7500Е3A ТСС 021303 | 58118 р. |
| ТСС-021301 | Бензогенератор TSS SGG 7500ЕA ТСС 021301 | 54742 р. |
| ТСС-060030 | Бензогенератор инверторный SGG 2000Si ТСС 060030 | 31505 р. |
| ТСС-060031 | Бензогенератор инверторный SGG 3200i ТСС 060031 | 31305 р. |
| ТСС-060032 | Бензогенератор инверторный SGG 4000Si ТСС 060032 | 62510 р. |
| ТСС-060033 | Бензогенератор инверторный SGG 4200i ТСС 060033 | 36589 р. |
| ТСС-077012 | Дизель генератор SDG 5000EHA ТСС 077012 | 64331 р. |
| ТСС-077014 | Дизель генератор SDG 6000EHA ТСС 077014 | 67101 р. |
| Швонарезчики | ||
| ТСС-207570 | Резчик швов TSS RH-350H 207570 ТСС 207570 | 50373 р. |
| ТСС-207574 | Резчик швов TSS RH-450H ТСС 207574 | 94258 р. |
| ТСС-207572 | Резчик швов ТСС TSS-350L ТСС 207572 | 35025 р. |
| ТСС-025481 | Резчик швов электрический TSS RH-350E (220В) ТСС 025481 | 43101 р. |
| Шлифмашины по бетону | ||
| ТСС-073161 | Машина заглаживающая, бензиновая DMR600L ТСС 073161 | 45328 р. |
| Виброплиты | ||
| ТСС-207195 | Виброплита TSS-WP90TL 660 м2/час (колесный комплект, бак) ТСС 207195 | 42571 р. |
| ТСС-207193 | Виброплита WP60TL (колесный комплект, бак) 450 м2/час ТСС 207193 | 37757 р. |
| ТСС-207267 | Виброплита бензиновая TSS-VP80TH 4,0 / 5,5 кВт/л.с (колесный комплект, бак) ТСС 207267 | 58539 р. |
| ТСС-207265 | Виброплита бензиновая TSS-VP80TL 600 м2/час (колесный комплект, бак) ТСС 207265 | 38567 р. |
| ТСС-207194 | Виброплита ТСС-WP90TH 660 м2/час ТСС 207194 | 60310 р. |
| Вибротрамбовки | ||
| ТСС-207581 | Вибротрамбовка электрическая 400-600 уд./мин HCD80B ТСС 207581 | 43913 р. |
| Виброрейки | ||
| ТСС-203133 | Виброрейка ВР 2/220В ТСС 203133 | 18265 р. |
| ТСС-203134 | Виброрейка ВР 3/220В ТСС 203134 | 22940 р. |
| ТСС-203138 | Виброрейка телескопическая ВР-2,5-4,5/220 В ТСС 203138 | 25584 р. |
| ТСС-203137 | Виброрейка телескопическая ВР-2-3,5/220 В ТСС 203137 | 24037 р. |
| Отбойные молотки и коперы | ||
| ТСС-026756 | Бензиновый копер TSS-95GPD (100мм) в кейсе 1.7/2.31 кВт/л.с. ТСС 026756 | 35592 р. |
| ТСС-207000 | Бензиновый отбойный молоток TSS-GJH95 ТСС 207000 | 24813 р. |
| ТСС-026757 | Отбойный молоток (Бензиновый копер) 65GPD ТСС 026757 | 39803 р. |
| Автоматика для портативных станций | ||
| ТСС-190026 | Блок автоматики АВР 9кВт/230 190026 ТСС 190026 | 10768 р. |
«ВКонтакте» запустила исчезающие и «тихие» сообщения в чатах — Соцсети на vc.ru
Теперь на сообщение можно поставить таймер автоудаления.
- «Тихие» сообщения приходят без уведомления, на исчезающие можно поставить таймер автоудаления от 15 секунд до 24 часов.
После сообщения в чате останется только пометка «Сообщение исчезло», сообщили vc.ru в компании. - В соцсети предполагают, что новые типы сообщений помогут сделать общение в общих чатах легче — отправить сообщение без уведомления рано утром или «добавить шутку в рабочий чат, которая исчезнет, а важное останется».
- Чтобы выбрать тип, надо зажать кнопку отправки. Функция станет доступна в приложениях на iOS и Android 3 июня. Пока в веб-версии сообщения можно будет увидеть.
- «ВКонтакте» начала тестировать исчезающие сообщения в Белоруссии в апреле 2020 года. Такая же функция доступна в Telegram.
- В июне 2020 года «ВКонтакте» добавила функцию расшифровки сообщений, а летом 2021 года запустит групповые звонки с возможностью добавить до 2048 участников.
После сообщения в чате останется только пометка «Сообщение исчезло», сообщили vc.ru в компании.3649 просмотров
{ «author_name»: «Маша Цепелева», «author_type»: «editor», «tags»: [«\u043d\u043e\u0432\u043e\u0441\u0442\u044c»,»\u043d\u043e\u0432\u043e\u0441\u0442\u0438″,»\u0432\u043a\u043e\u043d\u0442\u0430\u043a\u0442\u0435″], «comments»: 31, «likes»: 13, «favorites»: 4, «is_advertisement»: false, «subsite_label»: «social», «id»: 254289, «is_wide»: true, «is_ugc»: false, «date»: «Thu, 03 Jun 2021 15:40:20 +0300», «is_special»: false }
{«id»:781084,»url»:»https:\/\/vc.
ru\/u\/781084-masha-cepeleva»,»name»:»\u041c\u0430\u0448\u0430 \u0426\u0435\u043f\u0435\u043b\u0435\u0432\u0430″,»avatar»:»7642f030-f4f8-5320-a8aa-753970b8db87″,»karma»:5012,»description»:»»,»isMe»:false,»isPlus»:false,»isVerified»:false,»isSubscribed»:false,»isNotificationsEnabled»:false,»isShowMessengerButton»:false}
{«url»:»https:\/\/booster.osnova.io\/a\/relevant?site=vc»,»place»:»entry»,»site»:»vc»,»settings»:{«modes»:{«externalLink»:{«buttonLabels»:[«\u0423\u0437\u043d\u0430\u0442\u044c»,»\u0427\u0438\u0442\u0430\u0442\u044c»,»\u041d\u0430\u0447\u0430\u0442\u044c»,»\u0417\u0430\u043a\u0430\u0437\u0430\u0442\u044c»,»\u041a\u0443\u043f\u0438\u0442\u044c»,»\u041f\u043e\u043b\u0443\u0447\u0438\u0442\u044c»,»\u0421\u043a\u0430\u0447\u0430\u0442\u044c»,»\u041f\u0435\u0440\u0435\u0439\u0442\u0438″]}},»deviceList»:{«desktop»:»\u0414\u0435\u0441\u043a\u0442\u043e\u043f»,»smartphone»:»\u0421\u043c\u0430\u0440\u0442\u0444\u043e\u043d\u044b»,»tablet»:»\u041f\u043b\u0430\u043d\u0448\u0435\u0442\u044b»}},»isModerator»:false}
Блоги компаний
Еженедельная рассылка
Одно письмо с лучшим за неделю
Проверьте почту
Отправили письмо для подтверждения
Комплекс предназначен для проведения многократных испытаний и уничтожения взрывчатых веществ (ВВ), средств инициирования ВВ и взрывных устройств с максимально допустимой массой ВВ до 1000 граммов в тротиловом эквиваленте. Для размещения взрывной камеры с вакуумной системой необходимо рабочее помещение с размерами не менее 7 х 3,3 х 3,5 метров, снабженное бронированной дверью, смежным дополнительным пультовым помещением, приточно-вытяжной вентиляцией. Смежное пультовое помещение должно быть оснащено сетью трехфазного переменного тока напряжением 380 В. В состав комплекса входят: взрывная камера ВК-1000 с системой вакуумной откачки, силовой шкаф, пульт управления.
| |
Вебинар «Классика, новинки и уникальные решения по защите информации от компании ТСС»
.
Компания ТСС приглашает всех желающих на вебинар «Классика, новинки и уникальные решения по защите информации от компании ТСС», который пройдет 28 января с 11.00 до 12.00.
Обзорный вебинар по продуктам и выгодам работы с компанией ТСС.
Что взять с собой в новый 2021 год?
1. Знакомство с компанией ТСС. Основные фокусы и направления развития.
— историческая справка о компании;
— направления деятельности;
— лицензии компании и возможности;
— успешные проекты.
2. На что обратить внимание при выборе продукта?
— подбор оборудования;
— соответствие требованиям;
— интеграция решений по безопасности в текущую инфраструктуру.
3. Решения по защите сетей: FW/IDS. Линейка Diamond. Краткий обзор и отличительные особенности.
4. Собственная криптографическая компонента Dcrypt. Ее применение.
IoT.
— краткое описание решения и его преимуществ;
— интеграция с другими решениями в области IoT;
— интеграция с другими решениями в области АСУ ТП.
5. Высокопроизводительное шифровальное средство Dcrypt XG для защиты 100G каналов.
— краткое описание технических характеристик;
— данные тестов под новым углом;
— варианты внедрения.
6. Выгоды работы с компанией ТСС. Как стать коммерческим и технологическим партнером. Регистрация проектов. Помощь в проектировании и настройке оборудования.
7. Онлайн-обучение на базе корпоративного центра обучения ТСС. Презентация системы обучения.
По расписанию Мероприятия
| МОДЕЛЬ | TSS SGG 5000N |
| СЕРИЯ | SGG |
| МОЩНОСТЬ НОМИНАЛЬНАЯ, КВТ | 5 |
| МОЩНОСТЬ НОМИНАЛЬНАЯ, КВА | 5 |
| МОЩНОСТЬ МАКСИМАЛЬНАЯ, КВТ | 5,5 |
| МОЩНОСТЬ МАКСИМАЛЬНАЯ, КВА | 5,5 |
| НАПРЯЖЕНИЕ (В) | 230 |
| КОЭФФИЦИЕНТ МОЩНОСТИ | 1 |
| КОЛИЧЕСТВО ФАЗ | 1 |
| ЧАСТОТА, ГЦ | 50 |
| НОМИНАЛЬНЫЙ ТОК (А) | 21,7 |
| ОБЪЁМ ТОПЛИВНОГО БАКА (Л) | 25 |
| РАСХОД ТОПЛИВА ПРИ 75% МОЩНОСТИ Л/Ч | 2. 5 |
| ВИД ТОПЛИВА | бензин |
| УРОВЕНЬ ШУМА (DB/7М) | 74 |
| ИСПОЛНЕНИЕ | Открытое |
| СТЕПЕНЬ ЗАЩИТЫ | IP23 |
| ТИП ЗАПУСКА | ручной |
| АВТОНОМНАЯ РАБОТА НА 75% НАГРУЗКИ БЕЗ ДОЗАПРАВ (Ч) | 10 |
| КОЛИЧЕСТВО РОЗЕТОК 220В | 2 |
| ВОЛЬТМЕТР | да |
| МОДЕЛЬ ДВИГАТЕЛЯ | 190F |
| МОЩНОСТЬ ДВИГАТЕЛЯ, КВТ/Л.С. | 9,6/13 |
| КОМПЛЕКТАЦИЯ | Электрическая вилка — 2 шт., свечной ключ. |
| КОЛИЧЕСТВО ЦИЛИНДРОВ | 1 |
| РАБОЧИЙ ОБЪЁМ ДВИГАТЕЛЯ (Л) | 0,420 |
| ЧАСТОТА ВРАЩЕНИЯ КОЛЕНВАЛА (ОБ/МИН) | 3000 |
| СИСТЕМА ОХЛАЖДЕНИЯ | воздушная |
| ТАКТНОСТЬ ДВИГАТЕЛЯ | 4 |
| ЁМКОСТЬ МАСЛЯНОЙ СИСТЕМЫ (Л) | 1. 1 |
| РЕКОМЕНДУЕМЫЙ ТИП МАСЛА | 10W-30 |
| ГЛУШИТЕЛЬ | да |
| МАССА, КГ | 70 |
| ГАБАРИТНЫЕ РАЗМЕРЫ УПАКОВКИ (Д;Ш;В; ММ) | 715х545х575 |
| ГАБАРИТНЫЕ РАЗМЕРЫ (Д;Ш;В; ММ) | 710x540x570 |
| ТИП ГЕНЕРАТОРА | синхронный |
| МАТЕРИАЛ ОБМОТОК АЛЬТЕРНАТОРА | медь |
| РЕГУЛЯТОР НАПРЯЖЕНИЯ | AVR |
| ОТКЛЮЧЕНИЕ ПО НИЗКОМУ УРОВНЮ МАСЛА | да |
Twilight x demigod reader
Male reader x Zelda Twilight Princess [FINISHED] 49,660 631. Simon-san. Ssb Females X Male Neko reader. 69,254 418. Atlasnuke5. Wap đọc truyện hay nhấtPlanetside 2 free helmet
- Read Amaia Swan is a sixteen-year-old Greek demigod, the daughter of the wisdom goddess Athena and Forks Police Chief Charlie Swan. She is the paternal sister of Bella Swan and the maternal sister of Annabeth Chase. Amaia was born on August 5, 1988, after Charlie fell in love with his police partner Athena at Forks, Washington.
- Twilight + Percy Jackson and the Olympians Crossover. Follow/Fav. The Love of a Demigod. Hey, everybody! I love all your reviews and hope you love my stories. I have a surprise for all of my readers. Today is my thirteenth birthday!
Amaia was born on August 5, 1988, after Charlie fell in love with his police partner Athena at Forks, Washington.Dec 07, 2020 · Twilight Town is a world that appears in Kingdom Hearts Chain of Memories, Kingdom Hearts II, Kingdom Hearts 358/2 Days and Kingdom Hearts III. It is the «birthplace» of Roxas, and one of the only two real worlds that appears in Kingdom Hearts Chain of Memories. It has recently been infested with Nobodies; however, Heartless were known to have been in the city during Roxas’s time in …
I really like the Twilight domain fluff about change, about imbuing companions with bravery to accept that change, and protection while travelling during unsafe conditions. With that in mind, I had a few candidates and I’d be so grateful if you could help me figure out which would be the best fit
AN: Reader is a member of the Avengers and Loki’s daughter.
This isn’t a romantic pairing – it’s more like a friendly/family one. You smiled as you walked into the kitchen and saw Natasha making coffee, about two minutes later, she wordlessly handed you a cup before making one for herself.
Golden — a Jasper Hale x Reader Twilight Fan… 36.3K 1.1K 221. You moved to Seattle when you were very little. But after the incident, your parents decided it was …
Twilight Imagines confused-shark-kitten-in-a-cape : Could I have a Carlisle X reader story please? If possible could it be a smuty story about him and his human mate and he is telling her how much she means to him because he’s waiting almost 400 years for her and he’d do anything for her?
Realidades 2 workbook page 23 answers
Jan 30, 2018 · A Deal’s A Deal (Bill Cipher x Demigod!Reader) Completed March 5, 2016 PJHPGFSPNDWSHMLAh5evah Fanfiction Romance Gravity Falls Demigods Percy Jackson Bill Cipher …
Special platform where you can read the translated versions of world famous Japanese Light Novels, Chinese Light Novels and Korean Light Novels in English.
Start reading now to explore this mysterious fantasy world.
The Lost One (Alec Volturi x Reader) Chapter Four. A Family Again Rage was still burning through you as you left America. you could not believe your allies would betray you and your coven like that….
Vyhledávejte knihy v úplném znění v nejucelenějším indexu na světě. Moje knihovna.
The Twilight Hack was the first way to enable homebrew on a Wii without hardware modification. It was discovered in 2008. The Twilight Hack was used by playing a hacked game save for The Legend of Zelda: Twilight Princess which executes a homebrew application from an SD card.
Ulefone Note 7 Smartphone (Android 9.0 Handy, 16GB interner Speicher, 15,49cm (6,1 Zoll) Display, 8MP+2MP+2MP Rückkamera, DuaL SIM, Face ID) — Twilight Android 9.0 Pie Günstige Smartphone, 1 GB RAM + 16 GB ROM Speicher The Lost One (Alec Volturi x Reader) Chapter Four. A Family Again Rage was still burning through you as you left America. you could not believe your allies would betray you and your coven like that.
… Jacob Black x Reader part 6 ~~The following day~~ “Thank you all for meeting here once again,” Carlisle spoke to the group that had gathered together at a fairly large clearing, a clearing that doesn’t hold the greatest of memories.
#paul lahote #paul lahote x reader #paul lahote imagine #jared cameron #leah clearwater #seth clearwater #embry call #quil ateara #jacob black #sam uley #brady fuller #collin littlesea #twilight #twilight x reader #twilight imagine #wolf pack #wolf pack x reader #twilight fanfiction
Twilight x Reader Oneshot Collection by rmorningstar21 Fandoms: Twilight Series — Stephenie Meyer , Twilight Series — All Media Types , Twilight (Movies) Teen And Up Audiences
What does periodization mean in world history
What time of day do paypal echecks clear
htt p://www.google.com/webhp?hl=en#q=USB+memory+card+reader&hl=en…
Twilight Misc Character x Reader Masterlist 25/08/2019. gif is mine. Edward Cullen x reader. Squeamish.
Broken Down To Dust. Forever. gif is mine. Emmett Cullen x reader. My Person. Bad Reputation. gif is mine. Jacob Black x reader. Our Future. gif is mine. Carlisle and Esme Cullen x reader. Can We Make Cake? Originally posted by saphireswan5 …Jacob Black x Reader part 6 ~~The following day~~ “Thank you all for meeting here once again,” Carlisle spoke to the group that had gathered together at a fairly large clearing, a clearing that doesn’t hold the greatest of memories.
Twilight x Reader Oneshot Collection by rmorningstar21 Fandoms: Twilight Series — Stephenie Meyer , Twilight Series — All Media Types , Twilight (Movies) Teen And Up Audiences
Broken Down To Dust. Forever. gif is mine. Emmett Cullen x reader. My Person. Bad Reputation. gif is mine. Jacob Black x reader. Our Future. gif is mine. Carlisle and Esme Cullen x reader. Can We Make Cake? Originally posted by saphireswan5 …Ups shipping locations
TWILIGHT Character x Reader/OC 2019 — 2020 Requests Open! Twilight imagines. 194K 3.1K 402. always wanted to make a twilight one of these. Twilight Imagines …
Read Amaia Swan is a sixteen-year-old Greek demigod, the daughter of the wisdom goddess Athena and Forks Police Chief Charlie Swan.
She is the paternal sister of Bella Swan and the maternal sister of Annabeth Chase. Amaia was born on August 5, 1988, after Charlie fell in love with his police partner Athena at Forks, Washington.
She is the paternal sister of Bella Swan and the maternal sister of Annabeth Chase. Amaia was born on August 5, 1988, after Charlie fell in love with his police partner Athena at Forks, Washington.Surelight 32m8801Luxthos weakauras website
Robert bowman gun parts
Inspire charter school investigation
Haas alarm 160
Nes red blinking power light
Learn financial modelling
Machine learning workstation
Millimeters meters to inches
Stihl blower flat nozzle
Assistive touch apk pro
4.3 vortec specs
Xs650 simplified wiring diagram
Overloud ios
Can you own a sloth in washington state
Zetor 5011 parts
Tasmota for esp8266
Outlook 365 message header size
Dr david rosenberg rhinoplasty cost
Black iron pipe fittings lowes
Five star nails salon montebello
Screen mirroring not working on vizio tv
Intentional communities montana
Barcode sku generator
How much does it cost to make a silicone mold
How to have your wedding featured in a magazine
Algebra 1 unit 8 lesson 1 homework answers
Tesla relocation bonus
Dreaming of swimming in clear blue water
Juraganfilm horror
Redshift partition by example
Vk music player online
Remington 45 auto rim brassLogitech rapid fire script
Nirma hot pictureG8 gt cam package
| Hands on labs microsoft Ap classroom unit 3 progress check mcq answers quizlet | How to reset ge washer front load | Subliminal playlist amino | Michigan unemployment processed pending payment how long does it take |
Twilight x reader lemon. Ginger | My Time At Portia Wiki | Fandom. Twilight x reader lemon … 2 days ago · Stephenie Meyer wanted Henry Cavill to star in ‘Twilight’, NOT Robert Pattinson: ‘Henry doesn’t need s**t on resume’ Twitter is abuzz with chatter whether Henry Cavill’s career would have been ruined had he played the sparkling vampire Edward Cullen in the ‘Twilight’ movie series | |||
| Quadrajet parts diagram Green card backlog india eb2 | 2011 f150 blend door actuator reset | White valley garage snowrunner location | Heat and glo 6000clx reviews |
| Gamecube. Скачать. VBALink-E-Reader. DeSmuME версия 0.9.10. Project 64 версия 1.6.Good Mood or nah? (Alec Volturi x Reader) books-and-stories: “((Admin snorting at title choice)) “(Y/N), can you not see I’m clearly not in the mood to be bothered by humans? | |||
| 2013 f150 ac compressor whine Mobile home land for sale sevierville tn | Siren head minecraft skin | E85 in spokane | Pointless debate topics reddit |
Средняя: 3. 7 (10 оценок).Edward’s Sister, Part 1 (Jacob x Reader) Edward parked the car at a small house that stood in the forest. Twilight X — Book 1-2 (2002 + 2008) FREE CBR CBZ DOWNLOAD. 1939, Feldpost-Archive mkb-fp-0270. | |||
| Swift ray wenderlich Sd map card nissan | Gta 5 modded accounts ps4 free | Square timber piles | Pocono news |
| Imagines Masterlist UNDER CONSTRUCTION TO BRING YOU A BETTER LIST (That looks nice too) Updated as of: 4/6/16 “ Sorted Oldest to Newest ” Imagine Rosalie likes to scrapbook the coven’s lives. x •… See more of Twilight on Facebook. brb gonna rewatch #Twilight for this scene and this scene ONLY ⚾. | |||
| Mesa boogie mods Lab puppies for sale in upstate ny | Sfdc pagereference lightning | Citibank routing number sunnyvale ca | Hercules diesel engine identification |
Feb 04, 2018 · Pairing: Yoongi x Reader (oc; female) Genre: enemies to lovers AU; Vet!AU; fluff; angst; romance Rating: PG — PG-13 Warnings: strong language; some depictions of blood Summary: When you volunteer at the local vet clinic, the job is not at all what you thought it would be. You’re meant to be saving animals, not filing records. | |||
Words made up with jaguarCamcad clicker
| Dbd galaxy icon pack Mossberg 930 short stock | C308 trigger housing | D 2nd gen tacoma | Fake powerpuff girls Chapter 33 emt quizlet |
| Readers’ questions about The Demigod Diaries (The Heroes of Olympus). Ask and answer questions about books! You can pose questions to the Goodreads community with Reader Q&A, or ask your favorite author a question with Ask the Author.Blogger is a free blog publishing tool from Google for easily sharing your thoughts with the world. Blogger makes it simple to post text, photos and video onto your personal or team blog. | |||
| 20 day weather forecast Lg tv apple airplay not working | Case 430 tractor seat | Uk spouse visa processing time after biometrics 3 | Lagrange multiplier calculator emathhelp |
A God Am I: Morti the Wandering AI, in the Anime. Lighter and Softer: Legend of the Twilight is very much so compared to many of the other main entries in the series. Newtype USA described it as the «dessert» that followed after the «main course» (that being SIGN and IMOQ.) | |||
| Where does the calvin cycle occur Caterpillar skid steer life expectancy | Lg air fryer rack | How much does it cost to build a pc reddit Boker tree brand pocket knife 493 | Risk of rain mods |
| Goat meat near me delivery Led projector manual | Beat saber ps4 song packs 2020 | Prelim 7 dressage test sheet 2019 nissan 6 | Ecology quiz 2 quizlet |
| Edgerouter proxy arp 05658 vw code | Hornady xtp muzzleloader bullets review | Is queering the map not working Shl courier | Convert unit rates worksheet 7th grade pdf |
| 2 days ago · Stephenie Meyer wanted Henry Cavill to star in ‘Twilight’, NOT Robert Pattinson: ‘Henry doesn’t need s**t on resume’ Twitter is abuzz with chatter whether Henry Cavill’s career would have been ruined had he played the sparkling vampire Edward Cullen in the ‘Twilight’ movie series | |||
Lesson 7 1 reteach ratio and proportion continued answersNba 2k20 patch 12 notes
| Kerr lake map Ch4ch3nh3 polar or nonpolar | |||
| Phenol red a ph indicator turns yellow Cvs learning | The longer the time period considered the more the elasticity of supply tends to_ | Brooklyn man shot and killed today | Volvo penta 5. |
| 2 days ago · Stephenie Meyer wanted Henry Cavill to star in ‘Twilight’, NOT Robert Pattinson: ‘Henry doesn’t need s**t on resume’ Twitter is abuzz with chatter whether Henry Cavill’s career would have been ruined had he played the sparkling vampire Edward Cullen in the ‘Twilight’ movie series | |||
0 gi impeller replacement1937 chevy truck fendersWifi for linux mint 19
| Lds church handbook sacrament 1997 ford f250 7.3 diesel reviews | |||
| Vestal police Body armor packages in stock | Cabi outlet | Nioh 2 amrita farm mid game 2 | Eq2 class traits |
Трансвентрикулярная доставка Sonic hedgehog необходима для развития желудочковой зоны мозжечка. | Чианг Лаб
Трансвентрикулярная доставка Sonic hedgehog необходима для развития желудочковой зоны мозжечка.
АВТОРЫ
Хуанг ИКС , Лю J, Кетова Т, Флеминг JT, Grover ВК, Купер МК, Литингтунг Y, Чианг C, .Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 2010 5 4; 107 (18). 8422-7РЕФЕРАТ
Нейроны мозжечка образуются из двух зародышевых нейроэпителий: желудочковой зоны (VZ) и ромбической губы. Сигнальные механизмы, которые поддерживают пролиферативную способность резидентных предшественников VZ, остаются неуловимыми.Мы обнаружили, что передача сигналов Sonic hedgehog (Shh) активна в VZ мозжечка и важна для пролиферации радиальных глиальных клеток и экспансии ГАМКергических интернейронов. Мы демонстрируем, что мозжечок не является источником Shh, который сигнализирует о начале VZ, и предполагаем трансвентрикулярный путь доставки лиганда Shh. В соответствии с этим мы обнаружили присутствие белка Shh в циркулирующей эмбриональной спинномозговой жидкости. Это исследование идентифицирует Shh как важный пролиферативный сигнал для зародышевой зоны желудочков мозжечка, подчеркивая потенциальный вклад предшественников VZ в патогенез заболеваний мозжечка, связанных с нарушением регуляции передачи сигналов Shh, и выявляет трансвентрикулярный источник Shh в регуляции нервного развития.
Тсс. . . Шшш. . . — Гарвардский обзор
Stratis Haviaras
переведено Memi Katsoni
Это может быть любой день месяца в любом ранге среднего яруса ночи, любое время в песочных часах и погода по щиколотку в мороз. Это ночь в пасти смещенного дня, день все еще сомнительный, как если бы вы просыпались перед рассветом для долгого пути верхом, если вам повезло, или в крытом грузовике или паровозе, его вагоны прикручены на болтах. , темный.
И посреди этой шестой беззубой ночи, бессонные, измученные, вырванные с корнями врагом и дружественным огнем, нежелательные люди перемещаются с места на место, беженцы в глуши, они ждут, пока откроются границы.
Отец, его двенадцатилетняя дочь и их ближайшая душа, еще один мужчина, потерявший семью на переходе и потерявший голос — всего лишь трое из 270 с лишним новоприбывших, теперь забитых в подержанных палатках, так что у одного нет выбора, кроме как терпеть звуки, запахи и причуды другого.
Тут и там, в темноте, кашель и стон, ребенок, плачущий от холода или голода, а затем звуки беспокойного сна: бормотание, бормотание себе под нос, ворочание, пердание, сдергивание крышки, слишком узкой для двоих .
•••
Когда приходит сон, он неглубокий, с кошмарами войны или утопления, пока вы не просыпаетесь в отчаянном вертикальном положении без стены, на которой можно было бы опереться спиной.
Сидя вот так, отец скорбит в темноте по своему старому отцу, жене и сыну, в то время как парень, потерявший голос, скорбит поблизости по своей семье.
Внезапно отец чувствует, как его дочь касается его руки, как будто она собирается ему что-то сказать. В проблеске света ее взгляд сказал бы ему все, думает он, вытирая щеки.
Голодный? — спрашивает он, хотя от волонтеров не осталось даже крошки. Когда немой встает, пробираясь к уборной, натыкаясь на других, девушка шепчет: «Отец, как давно ты его знаешь?»
Слабо, словно копаясь в своих воспоминаниях, он говорит: «Думаю, всего несколько дней», а потом снова спрашивает ее, голодна ли она.
Мне сейчас больше всего хочется спать, — слабо отвечает она и: — Который час? Затем отец слышит, как она расстилает картонный лист на земле и ложится, положив голову на сложенную руку.
Неподалеку слышны стоны пожилой женщины и крик старика, чтобы она заткнулась.
Чувствуя, что веки у него отяжелели, отец ложится лицом к дочери, надеясь, что немая тоже скоро упадет в обморок, как бы утомленный слезами он ни был. Когда на днях он спросил немого, как он потерял голос, отец понял, что он тоже потерял слух.Тем не менее, другие органы чувств немого, должно быть, что-то уловили — вибрацию или даже дыхание отца, когда он разговаривал с ним, поэтому он начал плакать, и из его горла вырывались странные душераздирающие крики.
Единственные души, которые никого не потеряли в результате бомбардировок или крушения плотов, — это те, кто умер рано. Отец отца был похоронен под обломками города, его жена и маленький мальчик были похоронены на дне пролива. Девушка перестала плакать; глубоко внутри она должна верить, что ее мать и младший брат выжили.
•••
Отец пытается объяснить время, их путешествие из ночи в ночь, объяснить бреши, которые страх оставил в его мозгу, то закрывая глаза на тела, выброшенные на берег, то затыкая уши под плач живые.
Откуда они и эта толпа изгоев начали и когда? На какие завалы они залезли, оставив под развалинами больного дедушку, а под бурными волнами мать и мальчика? И куда они направлялись, надеясь во Имя Бога на лучшую жизнь?
Но этот второй поход через чащу воспоминаний, где не видно перекрестков, утомляет его не меньше, чем реальное путешествие, которое он сейчас пытается нанести на карту в своем сознании, опасаясь, что их следы уже потеряны.
Он расслабляется и сгибается, как раскаленный свинцовый стержень, и он чувствует боль в груди или еще глубже, где любовь к работе также защищена. Был ли он странствующим мастером? Раскаленным утюгом, ведрами для пайки, лейками, всякими жестяными принадлежностями? Но какие инструменты, какой сплав он мог использовать сейчас, чтобы починить развалины своего дома и вернуть — вернуть в эту нейтральную зону — потерянные?
Он пытается не заснуть раньше, чем это сделает немой, но ему кажется, что он слышит, как его дочь что-то бормочет, когда рука другой убирается с того места, где она была.Он, должно быть, сдался, думает отец, но по тому, как немой дышит, он может сказать, что не совсем спит.
Как бы он ни старался, отец не может бодрствовать. Он подумывает о том, чтобы поменяться местами с девушкой, но с другой стороны от него сидит молодая пара, обнимающая во сне, и он не думает, что двенадцатилетний ребенок спит рядом с ними.
Мысли проносятся в его мозгу в тирании сонливости. Он чувствует, что теряет себя, и, снится ли ему сон или нет, услышав, как девушка бормочет что-то вроде протеста, протягивает руку, но вздрагивает, когда касается руки немого.Что тут происходит? Он гладит ее по волосам, думая, что она его собственная дочь, или он просто случайно пошевелил рукой?
Отец пытается выяснить, насколько близко к дочери подползло тело немого, и с облегчением обнаруживает, что расстояние между ними не сократилось. Кроме того, когда он толкнул немого за руку, он услышал тот ворчливый звук, свойственный прерванному сну. Он звучит расслабленно; он должен быть на уровне.
Отец устал. Он садится, но вскоре падает на тот же холодный бок.Чтобы не заснуть, он зажимает указательные пальцы за ушами, чтобы боль не давала ему покоя. Тем не менее, хотя он думает, что все под контролем, рыдания немого разбудили его. А теперь это девочка, которая на дюйм еще ближе к нему, очевидно, чтобы отойти от другой, и отец пытается освободить для нее место, подталкиваясь к молодой паре.
Отец с трудом сядет, поскользнулся на спине и потерял сознание, его исхудавшее тело рушилось на земле. Но в следующий момент он слышит душераздирающий крик и снова протягивает руку, на этот раз, чтобы утешить мужчину.Он снова касается руки немого, теперь обернутой вокруг талии его дочери. Немой крепко прижимает ее к себе, все его тело дрожит, и он облизывает ее шею своими слезами.
Отец не сомневается, что девочка спит, и отчаянно пытается открыть глаза, но безуспешно. Затем он отталкивается от земли, чтобы подняться, его тело кажется тяжелым, сделанным из твердого свинца. Он изо всех сил пытается открыть рот, поговорить с девушкой, у него нет голоса, даже рта. И его рука, когда он пытается разбудить девушку, совершенно онемела.
Сейчас любой день месяца, и все еще посреди ночи, когда внезапно отец видит своего двенадцатилетнего ребенка, поднимает голову и на мгновение смотрит на него, затем шепчет: «Шшш… Шшш…» вниз, положив голову на сложенную руку.
Восемь способов защитить SSH-доступ в вашей системе
SSH. Мы знаем это. Мы это любим. Мы должны это использовать.
Я собираюсь провести вас через восемь шагов, которые помогут вам лучше защитить службу SSH в вашей сети. Думаю, все мы понимаем важность SSH.Это позволяет нам подключаться к устройствам Linux, серверам Unix, сетевым устройствам и иногда даже к Windows-устройствам. Я не собираюсь рассказывать вам, как часто используется SSH или насколько он важен. Я собираюсь предоставить надежный контрольный список, который вы можете использовать, чтобы гарантировать, что службы SSH в вашей среде заблокированы.
1. Сделайте резервную копию файла конфигурации
Во-первых, сделайте резервную копию файла конфигурации перед внесением серьезных изменений. Это обычный совет, но он реальный. Это просто, занимает всего минуту и защищает вас в случае ошибки при редактировании файла.А кто не ошибся в Vim?
# cp / etc / ssh / sshd_config ~ / sshd_config_original Видите, это не так уж и плохо.
Задача — Вы постоянно выполняете резервное копирование файлов конфигурации перед внесением серьезных изменений?
2. Установить баннерное сообщение
По общему признанию, здесь речь идет не только о юридических требованиях, но и обо всем остальном, но, опять же, эта настройка занимает всего мгновение. Вы также можете предоставить неплохую информацию в баннерных сообщениях.Сначала мы напишем баннерное сообщение в файл /etc/issue.net с помощью Vim. Затем мы откроем файл sshd_config и скажем ему использовать содержимое issue.net в качестве баннера.
# vim /etc/issue.net
Предупреждение! Только авторизованное использование.
Этот сервер является собственностью MyCompanyName.com [Вам также может понравиться: Автоматизация паролей SSH в Linux с помощью sshpass]
Очевидно, вы захотите придумать что-то особенное для вашей организации.Удалите всю информацию, которая уже находится в файле issue.net .
Затем скажите SSH использовать баннерное сообщение. Откройте файл sshd_config в Vim и найдите строку, которая читает Баннер . Вы же помните, что вы можете использовать косую черту в командном режиме Vim для поиска файла по ключевым словам, верно? Например, / баннер
# vim / и т.д. / ssh / sshd_config Найдите строку, которая гласит # нет пути к баннеру по умолчанию , а затем раскомментируйте следующую строку (в ней написано , баннер ).
# нет пути к баннеру по умолчанию
Баннер /etc/issue.net Сохраните изменения в Vim с помощью : wq , а затем перезапустите службу SSH:
# systemctl перезапуск sshd Примечание: я не собираюсь напоминать вам перезапускать SSH с этого момента. Каждый раз, когда вы вносите изменения в файл конфигурации, вы должны перезапустить службу.
Задача — Согласовано ли сообщение баннера на всех устройствах SSH в вашей сети?
3.Запретить пустые пароли
Это кажется легкой задачей, но пустые пароли — это явно плохая идея. У вас могут быть другие утилиты, такие как подключаемые модули аутентификации (PAM), регулирующие ваши обычные пароли, но также неплохо убедиться, что SSH также применяет ответственные настройки безопасности.
Откройте файл / etc / ssh / sshd_config в Vim, а затем найдите строку, которая читает PermitEmptyPasswords . Раскомментируйте его и замените значение да на нет .
PermitEmptyPasswords № Вот и все.
4. Запретить пользователю root пересекать сеть через SSH
Идея здесь довольно проста. Отправляйте стандартные учетные данные пользователя по сети вместо учетных данных root. После того, как вы установили SSH-соединение, используя стандартную учетную запись пользователя, используйте su или sudo , чтобы повысить свои привилегии.
Откройте файл конфигурации SSH и раскомментируйте строку PermitRootLogin .Измените настройку с да на нет .
PermitRootLogin no Challenge — ваша организация приняла sudo , верно?
5. Добавить в белый список учетные записи пользователей
Если вы уже запрещаете использование учетной записи пользователя root через SSH, почему бы не пойти дальше и явно не указать, какие пользователи могут подключаться к серверу? Возможно, у вас есть обычная учетная запись администратора без полномочий root, которую вы используете, или та, которая уже настроена с привилегиями sudo .
В файле конфигурации SSH добавьте следующую строку (по умолчанию ее там нет):
AllowUsers user1 Я бы поставил рядом с настройкой PermitRootLogin no .
Кстати, вы можете фильтровать со всеми следующими настройками: AllowUsers , DenyUsers , AllowGroups , DenyGroups . Я специально написал их в таком порядке — в том порядке, в котором они обрабатываются. Вы можете найти дополнительную информацию на странице руководства для sshd_config .
Challenge — будьте осторожны с тем, кто именно авторизован.
Примечание. Вы также можете ограничить количество подключений через iptables.
6. Нет порта 22
Еще одно распространенное изменение — настроить SSH для прослушивания порта, отличного от стандартного 22 / tcp , который мы все запомнили. В файле sshd_config уже есть запись.
Вы можете закомментировать настройку порта по умолчанию и добавить еще одну строку, как я сделал ниже:
# Запустить SSH на нестандартном порту
# Порт 22
Порт 2222 Я подозреваю, что многие люди используют 2222 в качестве номера порта замены, так что вы можете стандартизировать что-то более уникальное.
С этого момента вы должны не забывать добавлять новый нестандартный номер порта к вашим попыткам SSH-соединения. Например:
# ssh -p 2222 [email protected] Challenge — у вас настроен один и тот же нестандартный номер порта для всех ваших SSH-пунктов назначения? Последовательность сделает вашу жизнь намного проще.
7. Время вышло!
Следующий совет касается тайм-аута соединений. ClientAliveInterval управляет бездействующими соединениями SSH.Сервер отправляет сообщение клиенту и ожидает ответа. ClientAliveInterval — это промежуток времени между сообщениями. ClientAliveCountMax определяет, сколько раз сервер будет делать это, прежде чем решит, что клиента на самом деле больше нет. В этот момент соединение разрывается.
Вот пример конфигурации, которая проверяет каждые 60 секунд и делает это три раза:
ClientAliveInterval 60
ClientAliveCountMax 3 Измените эти значения так, чтобы они подходили для вашей среды.
Примечание. Если вы используете SSH для туннелирования других подключений, вам может потребоваться убедиться, что интервал достаточен для правильной поддержки любых других приложений, использующих его.
Существует значение ServerAliveInterval , которое вы также можете настроить на стороне клиента. Это позволяет клиентам разрывать соединения с не отвечающими серверами SSH.
8. Вот ключ
Одной из наиболее распространенных настроек безопасности для SSH в наши дни является аутентификация на основе ключей.За годы обучения Linux этот метод аутентификации становится все более и более распространенным. Фактически, я бы не стал сдавать административный экзамен Red Hat, не будучи уверенным в этом процессе. К счастью, это не сложно.
Сделаем быстрый обзор. Аутентификация на основе ключей использует асимметричную криптографию. Это означает, что есть два ключа, разные, но математически связанные друг с другом. Один является частным и никогда не передается по сети. Другой является общедоступным и может передаваться по сети.Поскольку ключи связаны, их можно использовать для подтверждения личности, например, для попыток аутентификации SSH.
Вам нужно будет сгенерировать пару ключей на локальном клиентском компьютере SSH, а затем передать открытый ключ по сети на целевой SSH-сервер. Другими словами, ключи будут идентифицировать вас на вашей административной рабочей станции. Как только эта конфигурация настроена, вам больше не нужно будет вводить пароль при установке SSH-соединения.
Этот процесс требует всего нескольких шагов.
Сначала сгенерируйте пару ключей:
# ssh-keygen Ключи хранятся в вашем домашнем каталоге в скрытом каталоге с именем .ssh , а имена ключей по умолчанию — id_rsa (закрытый ключ) и id_rsa.pub (открытый ключ).
Затем отправьте открытый ключ user1 по сети на целевой SSH-сервер, расположенный по адресу 10.1.0.42:
# ssh-copy-id [email protected] Наконец, проверьте соединение:
# ssh user1 @ 10.1.0.42 Обратите внимание, что вас не спрашивают о пароле.
Поскольку теперь вы внедрили аутентификацию на основе ключей, вы можете отредактировать файл sshd_config , чтобы предотвратить любые входы в систему на основе паролей. После настройки этого параметра будет приниматься только проверка подлинности на основе ключей.
Отредактируйте эти две строки в файле:
Пароль Нет аутентификации
PublicKeyAuthentication да [Хотите узнать больше о безопасности? Ознакомьтесь с контрольным списком ИТ-безопасности и соответствия требованиям.]
Заключение
Я перечислил несколько распространенных, но эффективных конфигураций SSH, которые помогут вам лучше защитить вашу среду. Помните, что с точки зрения безопасности ни один параметр не может защитить ваши устройства. Цель — уровни безопасности, сочетание которых помогает снизить угрозы безопасности. Я настоятельно рекомендую вам тщательно организовать свои ключи, если вы реализуете аутентификацию на основе ключей. Вы также можете рассмотреть возможность использования централизованного файла / etc / ssh / sshd_config для поддержания согласованных конфигураций безопасности на ваших SSH-серверах.Не забывайте перезапускать SSH каждый раз при изменении файла конфигурации.
Элегантность Sonic Hedgehog: новые новые функции для классического морфогена
Abstract
Передача сигналов Sonic Hedgehog (SHH) была наиболее широко известна своей ролью в определении идентичности региона и клеточного типа во время эмбрионального морфогенеза. Этот мини-обзор сопровождает мини-симпозиум по SFN 2018 года, посвященный новым исследованиям, направленным на понимание разнообразных ролей передачи сигналов Shh в широком диапазоне контекстов в нейроразвитии и, в последнее время, в зрелой ЦНС.Такие исследования показывают, что Shh влияет на функции мозговых цепей, включая производство и поддержание различных типов клеток и установление специфичности проводников. Здесь мы рассматриваем эти новые и неожиданные функции, а также оставшиеся без ответа вопросы относительно роли SHH и участников его сигнального пути в этих случаях.
Введение
Sonic Hedgehog (SHH) — секретируемый фактор; белок сильно модифицируется посредством расщепления и посттрансляционной модификации, и его высвобождение из продуцирующих клеток также можно модулировать посредством взаимодействий с Dispatched, Scube2 и протеогликаном гепарансульфата (Burke et al., 1999; Рубин и др., 2002; Тукачинский и др., 2016). Растущий список генов, кодирующих рецепторы Shh и корецепторные белки, включая BOC, CDON, GAS1 и глипиканы, экспрессируются в нервной системе в типах клеток и стадиях развития, и это разнообразие, вероятно, способствует разнообразию клеточного ответы на Тсс.
Основные компоненты канонического сигнального пути Shh включают Patched1 (PTCh2), 12-проходный трансмембранный рецептор, который напрямую связывает SHH; Smoothened (SMO), облигатный корецептор, репрессия которого с помощью PTCh2 снимается при связывании лиганда; и семейство факторов транскрипции GLI, которое включает GLI1, GLI2 и GLI3.Связывание PTCh2 лигандом SHH высвобождает репрессию SMO, обеспечивая последующую модуляцию расщепления и стабильности GLI2 и GLI3. В конечном итоге этот сдвиг в процессинге GLI2 / 3 приводит к сдвигу от репрессии транскрипции, опосредованной GLI3R, к активации транскрипции и, при самых высоких уровнях активности, опосредованной GLI2 транскрипции конститутивного активатора GLI1. Во многих, но не во всех случаях взаимодействия между PTCh2, SMO и модуляцией белков GLI, по-видимому, локализованы в первичных ресничках, органеллах на основе микротрубочек, которые функционируют как центр передачи сигналов внутри клетки.Расстройства развития, поражающие первичную ресничку, имеют много общих черт с расстройствами, при которых нарушены компоненты пути Shh.
Новые роли, рассмотренные здесь, требуют различных компонентов этого многогранного пути, при этом некоторые события требуют «канонической» индукции транскрипционных программ, а другие действуют посредством передачи сигналов, которая не зависит от факторов GLI. Недавние исследования определили функции участников пути Shh в регуляции ранних и поздних стволовых и клеток-предшественников, в установлении контуров и во взаимодействии между нейронами и астроцитами внутри зрелых контуров.
Передача сигналов Shh при расширении неокортикальных предшественников
Передача сигналов Shh играет давно известную роль в регуляции нейральных предшественников (NP) ростральной нервной трубки, где требуется установить отдельные области мозга и сбалансировать количество и тип продуцируются нейроны и глиальные клетки (Fuccillo et al., 2006). В развивающемся неокортексе первичными NP являются желудочковая радиальная глия (vRG, также называемая апикальной RG), которая продуцирует нейроны прямо или косвенно через внешние RG (oRG, также называемые базальными RG) и / или промежуточными предшественниками (IP).Расширение и сворачивание неокортекса требует двух скоординированных процессов, которые зависят от NP: увеличения продукции и тангенциальной дисперсии новых нейронов. Недавние открытия показывают, что передача сигналов Shh играет центральную роль в механизмах, которые способствуют росту и сворачиванию неокортекса.
У мышей нарушения передачи сигналов Shh вызывают дефектную пролиферацию IPs и микроцефалию (Komada et al., 2008). Более того, недавнее исследование показало, что передачи сигналов Shh достаточно для экспансии как IP, так и oRG, а также роста неокортекса (Wang et al., 2016). Примечательно, что повышенная передача сигналов Shh увеличивает продукцию нейронов верхнего слоя из середины кортикогенеза на 13,5-й день эмбриона (E13.5), что приводит к росту и сворачиванию неокортекса в неокортексе мышей, в остальном гладком. Эктопическая активация высокой передачи сигналов Shh посредством индукции аллеля SMOM2 , который кодирует конститутивно активный белок SMO, полученный из опухоли, выявляет две характеристики развития, которые отсутствуют у мышей, но были предложены как необходимые и достаточные для эволюции расширенный и свернутый неокортекс: расширение oRG и повторяющиеся самоусиливающиеся деления IP (Lewitus et al., 2014). Повышенная передача сигналов Shh в раннем кортикогенезе (E9 – E10) неверно определяет корковые НЧ и снижает IP (Dave et al., 2011; Shikata et al., 2011; Wang et al., 2011; Yabut et al., 2015), что свидетельствует о развитии специфические для стадии функции передачи сигналов Shh.
Передача сигналов Shh также важна для роста неокортекса у гренцефальных видов. GLI1 , экспрессия которого обеспечивает точное считывание передачи сигналов Shh, высоко экспрессируется в vRG человека (Wang et al., 2016), а мутации, нарушающие передачу сигналов Shh, вызывают микроцефалию у людей (Heussler et al., 2002; Derwińska et al., 2009; Идзуми и др., 2011). У хорьков экспрессия Gli1 значительно выше в области желудочковой зоны (VZ), которая генерирует толстую субвентрикулярную зону (SVZ), содержащую много oRG, чем в области VZ, которая дает начало тонкой SVZ, содержащей меньше oRG (де Хуан Ромеро. и др., 2015). В соответствии с этим в церебральных органоидах человека (Lancaster et al., 2013) блокирование передачи сигналов SHH снижает количество oRG, обнаруживаемых в церебральных органоидах человека (Wang et al., 2016). GLI1 транскрипция значительно выше в неокортексе плода человека, чем в коре эмбриона мыши (Wang et al., 2016), что согласуется с более многочисленными oRG и IPs в коре головного мозга человека, чем в коре плода мыши. Понимание основных механизмов этой дифференциальной сигнальной активности Shh, а также молекулярных механизмов, с помощью которых передача сигналов Shh расширяет oRG и IPs, предоставит фундаментальное понимание развития и эволюции мозга млекопитающих и этиологии заболеваний нервной системы.
Помимо своей многогранной активности в неокортексе, Shh играет хорошо установленную роль в формировании паттерна субпаллиума, включая возвышение медиального ганглия и более каудальную нервную трубку, где он является основным вентрализующим фактором (Echelard et al., 1993; Riddle et al., 1993; Ericson et al., 1995; Kohtz et al., 1998). Более поздние исследования передачи сигналов Shh в позднем эмбриогенезе также выявили потребность в SHH-лиганде, происходящем от кортикальных нейронов и интернейронов, для продукции олигодендроцитов (Winkler et al., 2018). В постнатальном мозге стойкие ниши стволовых клеток как в желудочковой субвентрикулярной зоне (V-SVZ), так и в зубчатой извилине (DG) являются местами продолжения передачи сигналов Shh, с множественными эффектами на выбор судьбы нервных клеток и глиальных клеток и активность стволовых клеток.
Shh регулирует позиционную идентичность в нише постнатальных нервных стволовых клеток (NSC)
После рождения транскрипт Gli1 обнаруживает локализованный паттерн в V-SVZ. Эта ниша глиальных предшественников организована в отдельные субдомены, отвечающие за специфические судьбы потомства, при этом вентральные стволовые клетки в основном генерируют незрелые нейробласты, которые затем интегрируются в обонятельную луковицу в виде интернейронов глубоких гранул.Исследование репортерных аллелей, управляемых Gli1 (Ahn and Joyner, 2004, 2005), и отслеживание клонов в различные постнатальные моменты времени у мышей показали, что, в то время как SMO широко экспрессируется, высокая активность SHH и экспрессия Gli1 преимущественно вентральные, где они необходимы и достаточны для генерации интернейронов глубоких гранул в обонятельной луковице (Ihrie et al., 2011). Однако дорсальный V-SVZ Gli1 также наблюдается во время волны раннего постнатального олигодендрогенеза (Tong et al., 2015). Принудительной эктопической активации высокой передачи сигналов Shh посредством индукции аллеля SMOM2 достаточно для управления экспрессией Gli1 и сдвига клеточной судьбы в сторону олигодендроглиальных и глубоких гранулярных клеток, что указывает на то, что высокая передача сигналов SHH может стимулировать принятие вентральной идентичности в этих условиях. послеродовая ниша. Устранение ингибирования этого пути (посредством делеции репрессора транскрипции GLI3) в дорсальных клетках, трансплантация дорсальных клеток в вентральное место или комбинация этих двух манипуляций не приводит к изменению идентичности, что позволяет предположить, что индукция GLI1 строго регулируется и не может быть преодолен во всех экспериментальных условиях (Петрова и др., 2013) (R.A.I., неопубликованные данные).
Интересно, что модуляция других участников пути Shh указывает на то, что более низкие уровни активности пути, которые приведут к облегчению опосредованной GLI2 / 3 репрессии, но не к экспрессии GLI1, вероятно, имеют дополнительные, более широкие функции в регуляции полной ниши дорсовентральных стволовых клеток. . Удаление ингибирующего корецептора PTCh2 приводит к накоплению покоящихся NSC за счет более пролиферативного и дифференцированного потомства, указывая на то, что ингибирование передачи сигналов Shh необходимо для поддержания баланса между покоем и активацией NSC (Daynac et al., 2016). Удаление GLI3 по всей нише V-SVZ является достаточным для спасения многих фенотипов широкого нейрогенеза, наблюдаемых при потере Smoothened, что позволяет предположить, что облегчение опосредованной GLI3 репрессии с помощью низкой передачи сигналов Shh требуется для нормальной активности стволовых клеток (Balordi and Fishell, 2007a). , б; Петрова и др., 2013). Аналогичным образом, в DG обнаружение транскрипта и изучение репортерных аллелей указывает на то, что GLI1-положительные клетки присутствуют в пуле стволовых клеток и что удаление SMO (с последующим усилением опосредованной GLI3 репрессии) значительно нарушает нейрогенную активность (Ahn and Joyner , 2005; Han et al., 2008; Шин и др., 2015). В отличие от V-SVZ, который распространяется на большую пространственную область и генерирует мигрирующее потомство, которое интегрируется далеко от ниши, DG содержится в меньшей области и генерирует нейроны, которые интегрируются локально. Как следствие, потенциальная неоднородность функции или локализации конкретных подмножеств NSC еще не полностью очерчена в этой нише.
Множественные требования к участникам пути Shh в нишах постнатальных стволовых клеток V-SVZ и DG поднимают несколько вопросов для будущих исследований.Интересно, что исследования экспрессии GLI1 на моделях демиелинизирующих поражений показывают, что, в то время как клетки, экспрессирующие GLI1, мобилизуются для генерации олигодендроцитов после повреждения, ингибирование GLI1 усиливает созревание этих олигодендроцитов и восстановление после повреждения (Samanta et al., 2015). Будет интересно проверить, повторяет ли эта продукция олигодендроцитов после травмы более раннюю программу постнатального олигодендрогенеза. Сходным образом, еще не ясно, изменяется ли паттерн активности Shh в нише стволовых клеток после других повреждений или после повторной антимитотической стимуляции.Наконец, в то время как сосудистое сплетение и локальные нейроны в базальном переднем мозге и воротах были идентифицированы как потенциальные источники лиганда SHH, как этот лиганд динамически передается в клетки, экспрессирующие GLI1, и в более широкие ниши V-SVZ и DG, еще не ясно. (Lai et al., 2003; Machold et al., 2003). Недавние открытия с использованием визуализации живой ткани в эмбриональной ткани показывают, что в некоторых случаях лиганд SHH может также транспортироваться на большие расстояния через специализированные сигнальные филоподии, известные как цитонемы или другие динамические проекции, которые не проявляются в фиксированных образцах (Sanders et al., 2013). Однако, возникают ли такие проекции в более ограничительной тканевой среде зрелого, миелинизированного мозга, еще предстоит исследовать.
Передача сигналов Shh во время соединения контура
Как секретируемые молекулы, которые действуют на больших расстояниях, морфогены, такие как SHH, идеально расположены, чтобы направлять проекции аксонов, поскольку они иннервируют области-мишени и устанавливают связь. В самом деле, множественные морфогены, включая WNT, BMP и SHH, перепрофилируются, чтобы обеспечивать ведение аксонов во многих регионах развивающейся нервной системы (Yam and Charron, 2013; Zuñiga and Stoeckli, 2017).Способность SHH функционировать как молекула, направляющая аксоны, была впервые продемонстрирована на RGCs (Trousse et al., 2001). Недавняя работа прояснила молекулярные основы Shh-опосредованного руководства в двух критических процессах: правильное пересечение комиссуральных аксонов в средней линии спинального мозга и сортировка контралатерально и ипсилатерально выступающих ганглиозных клеток сетчатки (конт- и ипси-RGC) на перекрестье зрительных нервов. . В зрительной системе мышей ipsi-RGCs, происходящие из вентротемпоральной сетчатки, не пересекают зрительный перекрест, облегчая когерентную обработку контралатерального зрительного полуполя.Нарушение передачи сигналов Shh посредством блокирующих функцию антител или делеции Boc нарушает организацию аксона в хиазме, наведение ipsi-RGC и специфичную для глаза сегрегацию в дорсальном латеральном коленчатом ядре ретинореципиента (Sánchez-Camacho and Bovolenta, 2008; Fabre et al. ., 2010; Санчес-Арронес и др., 2013). Shh экспрессируется исключительно с помощью контр-RGCs, тогда как Boc и Ptc2 экспрессируются с помощью ipsi-RGCs (Sánchez-Camacho and Bovolenta, 2008).Более того, экспрессия Boc в контра-RGCs достаточна, чтобы направлять их ипсилатерально (Fabre et al., 2010). Shh не экспрессируется клетками перекреста зрительных нервов, что указывает на механизм управления, отличный от того, который используется аксонами спинальных комиссуралов. Недавнее элегантное исследование продемонстрировало, что Shh , экспрессируемый с помощью contra-RGCs, доставляется в хиазму, где он обогащается и отталкивает ipsi-RGCs (Peng et al., 2018). Этот тип передачи сигналов аксонов trans- представляет собой новый механизм, гарантирующий правильную сортировку в хиазме.Интересно, что недавние данные предполагают, что сигнальный компонент Shh (Hedgehog-взаимодействующий белок (HHIP) также присутствует в ретинореципиентных областях (U. Javed и JWT, неопубликованные наблюдения), что повышает вероятность того, что эта многофункциональная молекула может служить еще одной цели в сборке схема зрительной системы
Нейроны, расположенные в развивающемся дорсальном спинном мозге, распространяют аксоны по направлению к пластине вентрального дна, где они пересекаются на контралатеральную сторону и поворачиваются кпереди (Evans and Bashaw, 2010).Подобно другим сигналам наведения, SHH играет двойную роль в этой системе, действуя как хемоаттрактант, так и хеморепеллант. В комбинации с Netrin1, SHH секретируется из пластинки дна, создавая градиент аттрактантов от высокого к низкому дорсальному для дорсальных нейронов (Charron et al., 2003; Kennedy et al., 2006). Shh-обусловленное влечение требует SMO (Charron et al., 2003), а также корецептора BOC (Okada et al., 2006). В отличие от своих морфогенных эффектов Shh-индуцированное влечение не опосредуется транскрипцией, но требует трансляции нового белка.Посредством неканонического пути SHH активирует киназы семейства Src (SFKs) (Yam et al., 2009), хорошо известные регуляторы цитоскелета во время управления аксонами (Robles et al., 2005). SFK-фосфорилированный связывающий зип-код белок 1 (ZBP1) затем индуцирует локальную трансляцию β-актина в конусе роста, управляя притяжением аксонов к пластине дна (Lepelletier et al., 2017). Совсем недавно было показано, что факторы обмена гуаниновых нуклеотидов DOCK 3 и 4 и их партнеры по связыванию ELMO1 и 2 необходимы для ремоделирования цитоскелета во время привлечения аксонов.После того, как аксоны пересекли срединную линию, регулируемая по времени экспрессия изоформ адаптерных белков 14-3-3, которые снижают активность протеинкиназы A, функционирует, чтобы переключать ответную реакцию SHH с притяжения на отталкивание (Yam et al., 2012). После пересечения средней линии аксоны отталкиваются кпереди за счет высокого градиента SHH вдоль нервной трубки.
HHIP представляет собой рецептор SHH, который также участвует в отталкивании аксонов. В развивающемся спинном мозге кур Hhip временно экспрессируется в то время, когда аксоны комиссуральных нейронов пересекают среднюю линию (Bourikas et al., 2005). Активация Hhip запускается связыванием SHH с Glypican1 (Gpc1), мембранно-привязанным гликопротеином (Wilson and Stoeckli, 2013). Как Gpc1 сигнализирует об активации экспрессии HHIP, неясно, как и механизм, с помощью которого HHIP, у которого отсутствует внутриклеточный домен, опосредует отталкивание от средней линии. Однако одним из механизмов, с помощью которого HHIP может влиять на ведение аксонов, является секвестр SHH и, таким образом, инактивация передачи сигналов (Chuang and McMahon, 1999). Hhip — / — эмбрионы не проявляли дефектов наведения, что повышает вероятность того, что HHIP может функционировать избыточно, как это наблюдалось с другими рецепторами SHH (Allen et al., 2011; Ям и др., 2012). Альтернативно, HHIP может иметь важные функции в других аспектах развития цепи, независимо от отталкивания аксонов.
Передача сигналов Shh во время формирования синапса
После того, как аксон достигает своей целевой области, он окружается морем потенциальных синаптических партнеров, из которых только подмножество является подходящей мишенью. Хотя огромный прогресс был достигнут в характеристике многих сигналов дальнего действия, необходимых для направления аксонов в их целевую область, клеточный механизм, с помощью которого нейроны выбирают синаптических партнеров, до сих пор полностью не изучен (Charron et al., 2003; Ям и Чаррон, 2013; Belgacem et al., 2016; Zuñiga, Stoeckli, 2017). Несколько линий доказательств как у беспозвоночных, так и у позвоночных подтверждают, что передача сигналов Shh играет важную функциональную роль во время образования синапсов и сборки контуров. В зрительной системе Drosophila SHH происходит из аксонов фоторецепторных нейронов, передавая сигналы синаптическим нейронам-мишеням, чтобы способствовать дифференцировке и образованию синапсов (Chu et al., 2006; Belgacem et al., 2016). Недавние исследования коры головного мозга и гиппокампа млекопитающих также обнаружили, что многочисленные компоненты пути передачи сигналов Shh экспрессируются в определенных типах нервных клеток.И SMO, и PTCh2 наблюдались в соматодендритном компартменте нейронов гиппокампа крыс (Masdeu et al., 2007; Petralia et al., 2011). Более того, обработка культивированных нейронов гиппокампа экзогенным SHH или агонистом Shh, как было показано, индуцирует пресинаптическую дифференцировку и увеличивает размер и количество пресинаптических окончаний (Mitchell et al., 2012). Сам SHH экспрессируется в различных типах постмитотических нейрональных клеток, включая клетки Пуркинье (ПК) в мозжечке и пирамидные нейроны CA1 и CA3 в гиппокампе (Traiffort et al., 1999; Векслер-Рея и Скотт, 1999; Гарсия и др., 2010; Harwell et al., 2012). В коре SHH экспрессируется подкорковыми проекционными нейронами V слоя, тогда как BOC экспрессируется интракортикальными проекционными нейронами слоя II / III, которые создают синаптические связи с проекционными нейронами V слоя (Harwell et al., 2012). Потеря Boc или Shh в нейронах коры нарушила функциональные связи между нейронами слоя II / III и их синаптическими мишенями уровня V, тогда как интраламинарная связность слоя II / III сохранилась.Эти исследования демонстрируют особую потребность в передаче сигналов Shh на заключительных этапах выбора синаптического партнера в дополнение к его установленной роли в направлении аксонов к регионам-мишеням.
Точный молекулярный механизм, с помощью которого SHH управляет образованием и специфичностью синапсов, еще предстоит выяснить. В настоящее время неизвестно, действует ли SHH как разрешающий сигнал, сигнализирующий входящим аксонам о начале образования синапсов в их целевом слое, или как инструктивный сигнал, связанный с мембраной определенных подмножеств SHH-экспрессирующих нейронов.Было показано, что Shh -зависимое образование синапсов между субнаборами нейронов в коре требует экспрессии Boc , которая необходима для неканонической передачи сигналов Shh . Однако, участвуют ли те же самые цитоскелетные регуляторные пути, участвующие в Boc -зависимом ведении аксонов, в формировании синапсов, еще предстоит исследовать.
Передача сигналов Shh в астроглиальных клетках ЦНС
Традиционная модель передачи сигналов Shh сосредоточена преимущественно на его роли в широком диапазоне процессов развития нервной системы, которые в значительной степени влияют на развитие нейронов и олигодендроцитов.Менее изучена роль передачи сигналов Shh в астроглиальных клетках, основных клетках постнатального и зрелого мозга, где сохраняется активность Shh (Garcia et al., 2010; Farmer et al., 2016). Астроциты играют ключевую роль в широком спектре процессов нервной системы, включая реакцию нервной системы на травмы и болезни, поддержание гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), а также формирование и функционирование синапсов (Sofroniew and Vinters, 2010). Молекулярные механизмы, которые опосредуют и регулируют эти процессы, до конца не изучены, но появляющиеся данные указывают на роль Shh.
Астроциты обогащены Smo , Ptch2 и Gli1 (Cahoy et al., 2008; Garcia et al., 2010; Ihrie et al., 2011; Farmer et al., 2016). Экспрессия Gli1 ограничена дискретными субпопуляциями астроцитов по всему мозгу (Garcia et al., 2010; Farmer et al., 2016), это указывает на то, что передача сигналов Shh может управлять различными молекулярными и функциональными программами. В самом деле, в мозжечке два класса астроглиальных клеток обладают уникальными молекулярными профилями, которые зависят от передачи сигналов Shh (Farmer and Murai, 2017).Глия Бергмана (BG) и желчатые астроциты (VA) были признаны отдельными типами клеток более 100 лет назад Сантьяго Рамон-и-Кахал (Ramón y Cajal, 1911). BG — одна из немногих глиальных клеток, которые сохраняют радиальную морфологию в мозге взрослого человека. Их сомы расположены рядом с ПК, где они проецируют множественные радиальные отростки через молекулярный слой, чтобы сформировать концевые ножки на базальной пластинке пиальной поверхности коры мозжечка. Эта тесная связь с ПК делает BG критически важным фактором физиологии мозжечка (Takayasu et al., 2006; Беллами, 2007; Saab et al., 2012; Wang et al., 2012). Хотя BG широко изучен, очень мало известно об VA за пределами их морфологии и спонтанных переходных процессов кальция (Chan-Palay and Palay, 1972; Hoogland and Kuhn, 2010). VA представляют собой неполяризованные клетки, которые покрывают слой гранулярных клеток, где они проецируют вуали-подобные отростки, чтобы обволакивать сомы гранулярных нейронов и терминалы мшистых волокон. Учитывая их совершенно разные окружения, неудивительно, что BG и VA демонстрируют разные профили экспрессии генов.BG экспрессируют определяющий набор переносчиков, каналов и рецепторов, включая высокие уровни переносчика глутамата GLAST, выпрямляющего внутрь калиевого канала Kir4.1 и ионотропных рецепторов AMPA GluA1 и GluA4 (Rothstein et al., 1994; Iino et al., 1994; Iino et al. al., 2001; Saab et al., 2012; Farmer et al., 2016). Напротив, VA экспрессируют низкие уровни GLAST, Kir4.1, GluA1 и GluA4, в то время как экспрессируют высокие уровни водного канала AQP4 (Farmer et al., 2016).
Различное расположение, морфология и профиль экспрессии генов BG и VA указывает на разные траектории развития; однако было трудно точно определить, где эти два типа клеток расходятся во время развития (Buffo and Rossi, 2013).Неожиданно недавно было обнаружено, что молекулярные и физиологические свойства этих астроцитов определяются не программой развития, а скорее постоянной передачей сигналов от ПК через путь Shh. Зрелые ПК секретируют лиганд SHH, который передает сигнал соседнему BG. Блокирование передачи сигналов Shh в зрелом BG с помощью Cre-Lox-опосредованного условного KO Smo приводит к потере белков GLAST, GluA1, GluA4 и Kir4.1 и увеличению экспрессии AQP4, профиль экспрессии напоминающий профиль VA (рис. ).Помимо изменения экспрессии генов, потеря функции Smo в BG вызывает снижение AMPA-опосредованных токов, указывая на то, что путь Shh также регулирует внутренние физиологические свойства BG. Потеря лиганда Shh из дискретных кластеров фенокопий зрелых ПК приводит к потере функции Smo в соседних BG. Следовательно, происходящий из ПК Shh отвечает за поддержание уникальной экспрессии генов и физиологии BG. Интересно, что глубокие изменения молекулярного фенотипа, вызванные нарушением передачи сигналов Shh, не связаны с грубыми изменениями морфологии BG.
Рисунок 1.Упрощенная схема передачи сигналов Shh в контексте, обсуждаемом здесь. Если известно, источник лиганда SHH указан синим, а чувствительные к Shh клетки показаны зеленым цветом. A , передача сигналов Shh, в первую очередь выраженная экспрессией Gli1 в стволовых клетках и клетках-предшественниках, является критической для деления и спецификации стволовых клеток как в эмбриональном, так и в зрелом мозге. В неокортексе эмбриона транскрипт Gli1 обнаружен в VZ и SVZ, которые содержат радиальную глию и промежуточные предшественники (все показаны зеленым, вставка), а повышение активности Shh за счет экспрессии конститутивно активного Smo (SmoM2) приводит к расширение популяций oRG и IP.Во время развития существует много потенциальных источников лиганда SHH, но ключевой источник, управляющий корковой передачей сигналов, еще не известен. В нише взрослых стволовых клеток Gli1 обнаруживается в вентрально локализованной субпопуляции стволовых / прогениторных клеток и достаточен для наложения вентральной идентичности при эктопической экспрессии. В зрелой нише одним из вероятных источников лиганда SHH являются локальные нейроны в соседних областях, на что указывает размещение синих клеток. B , Во время сборки цепи в постнатальной коре, Shh экспрессируется нейронами подкорковой проекции глубокого слоя и функционирует, чтобы направлять формирование синапсов с Boc, экспрессирующими нейроны интракортикальной проекции в слое V.По мере созревания коры подмножество дифференцированных астроцитов экспрессирует Gli1 . C , Направление аксонов в развивающейся зрительной системе, где Shh экспрессируется исключительно контр-RGC, тогда как Boc и Ptch3 экспрессируются ipsi-RGC. Shh от contra-RGCs отталкивает ipsi-RGCs, облегчая правильную сортировку аксонов и специфичную для глаза сегрегацию. D , Поддержание специализированных фенотипов астроцитов в зрелых цепях мозжечка.BG принимают определенные молекулярные программы в ответ на SHH, продуцируемый соседними ПК.
В то время как потеря передачи сигналов Shh в BG приводит к VA-подобному молекулярному фенотипу, активация пути Shh в зрелых VA путем условной экспрессии конститутивно активного Smoothened приводит к экспрессии Glast, GluA1 и Kir4.1 и снижению AQP4. . Следовательно, зрелые VA не только реагируют на передачу сигналов Shh, но также принимают BG-подобный профиль экспрессии при активации пути. Как видно на BG, манипулирование передачей сигналов Shh в VAs не влияет сильно на морфологию.
Вместе эти данные показывают, что путь Shh необходим и достаточен для поддержания экспрессии и физиологии BG-специфического гена в астроцитах мозжечка. Следовательно, постоянная передача сигналов PC-BG посредством Shh является основным детерминантом фенотипа мозжечковых астроцитов (Farmer et al., 2016). Интересно, что передача сигналов Shh не регулирует экспрессию GLAST, GluA1 или GluA4 в коре головного мозга или гиппокампе, но Kir4.1 индуцируется в переднем мозге и мозжечке Shh-зависимым образом (Farmer et al., 2016), предполагая, что астроциты из разных областей мозга инициируют разные программы транскрипции в ответ на активацию пути Shh. Кроме того, данные предполагают, что, подобно Gli1-экспрессирующим астроцитоподобным взрослым стволовым клеткам, специализированные свойства астроцитов требуют постоянного подкрепления внешними сигналами, что свидетельствует о том, что клеточное разнообразие в головном мозге не определяется исключительно во время развития, а, скорее, продолжает изменяться. быть усовершенствованным в зрелом возрасте (Farmer et al., 2016).
Наблюдение, что Shh регулирует экспрессию нескольких синаптических белков, указывает на то, что он может играть роль в обеспечении взаимодействий астроцитов с синапсами. Действительно, сейчас все больше данных показывает, что астроциты регулируют образование специфических синаптических связей в развивающейся коре головного мозга (Allen and Eroglu, 2017). Интересный вопрос на будущее заключается в том, координирует ли происходящий из нейронов SHH активность как Boc -экспрессирующих нейронов, так и Gli1 -экспрессирующих астроцитов во время сборки контуров, и как эти активности сравниваются с эффектами передачи сигналов Shh на другие функции астроцитов.
В отличие от мозжечка, где экспрессия Gli1 идентифицирует отдельные классы астроглиальных клеток, которые определяются регионально и морфологически, астроциты Gli1 в переднем мозге распределены как между отдельными регионами, так и внутри них. Астроциты Gli1 отсутствуют во всех трактах белого вещества, но обнаруживаются с различными соотношениями с Gli1-отрицательными астроцитами по всему гипоталамусу, таламусу, бледному шару, перегородке и коре головного мозга (Garcia et al., 2010). Управляет ли Shh определенными молекулярными или функциональными свойствами астроцитов Gli1 во всех этих областях, как это наблюдалось в мозжечке, является областью активных исследований.
Передача сигналов Shh во время повреждения и восстановления головного мозга
Хотя функциональное значение передачи сигналов Shh в астроциты остается в значительной степени неизвестным, текущие усилия, направленные на понимание его роли в функции астроцитов, сосредоточены в основном на его роли в повреждении и восстановлении нейронов. Астроциты играют центральную роль в реакции на повреждение патологической ЦНС, смягчая вторичное повреждение за счет образования глиального рубца (Sofroniew, 2014). Широко сообщалось, что как SHH, так и GLI1 увеличиваются в ответ на различные модели травм, включая инсульт, колотую рану и повреждение спинного мозга (Bambakidis et al., 2003; Аманкулор и др., 2009; Sims et al., 2009; Бамбакидис и др., 2010; Pitter et al., 2014; Jin et al., 2015). Как фармакологическое, так и генетическое прерывание передачи сигналов Shh снижает пролиферацию реактивных астроцитов (Amankulor et al., 2009), которые необходимы для образования глиального рубца (Wanner et al., 2013). Это говорит о том, что SHH может способствовать механизмам восстановления нейронов посредством своего действия в качестве митогена. Действительно, передача сигналов Shh может способствовать пролиферации локальных нейральных предшественников, как обсуждалось выше, и даже было высказано предположение, что она способствует усвоению свойств NSC реактивными астроцитами (Bambakidis et al., 2003; Бамбакидис и др., 2010; Сирко и др., 2013).
Помимо их роли в формировании глиальных рубцов, взаимодействия астроцитов с эндотелиальными клетками критичны для поддержания BBB (Abbott et al., 2006). Передача сигналов Shh между астроцитами и эндотелиальными клетками ограничивает проницаемость BBB, ограничивая экстравазацию воспалительных молекул крови в ЦНС (Alvarez et al., 2011). Кроме того, стимулирование активности Shh резко снижает инфильтрацию переносимых с кровью макрофагов в ЦНС после травмы от колотого ранения (R.В. Аллахьяри и А.Д.Р.Г., неопубликованные наблюдения). Этот эффект отменяется у условных мутантов, у которых Smo селективно удален в астроцитах, что указывает на необходимость передачи сигналов Shh. Вместе эти наблюдения предполагают, что передача сигналов Shh в астроцитах смягчает воспаление и может обеспечивать нейропротекторный эффект для реорганизации и восстановления гомеостаза тканей после повреждения.
В противоположность сообщениям, описывающим повышающую регуляцию Shh в реактивных астроцитах, новые исследования продемонстрировали потерю передачи сигналов Shh после травмы.Используя стратегии генетического маркирования, экспрессия Gli1 в астроцитах подавляется после травмы, это указывает на то, что передача сигналов Shh не сохраняется в реактивных астроцитах (Mierzwa et al., 2014) (R.V. Allahyari and A.D.R.G., неопубликованные наблюдения). Основное различие между этими исследованиями и исследованиями, сообщающими об увеличении SHH и GLI1, заключается в использовании генетических инструментов для идентификации клеток, экспрессирующих GLI1. В то время как более ранние отчеты основывались в первую очередь на маркировке антител для идентификации SHH и GLI1, исследования, сообщающие о снижении Gli1, основывались на генетических моделях мышей, в которых индуцируемый тамоксифеном Cre нацелен на локус Gli1 , обеспечивая экспрессию, специфичную для клеток и времени. репортерных белков (Ahn, Joyner, 2004).Разрешение этих явно противоречивых наблюдений будет важным шагом на пути к лучшему пониманию передачи сигналов Shh в функции астроцитов.
Заключение
Как обсуждается здесь, растущее количество исследований продемонстрировало разнообразные функциональные потребности для передачи сигналов Shh в развивающейся и зрелой нервной системе. Хотя основные компоненты этого пути повторяются во многих из этих случаев, разнообразие корецепторов и нижестоящих компонентов пути, которые могут модулировать Ptc1 , Smo и Gli1 , означает, что этот путь может действовать в зависимости от типа клетки и контекста. -зависимые шаблоны для выполнения широкого спектра сотовых программ.Будущие исследования, сфокусированные на доставке и контекстной интерпретации сигналов Shh разными типами нервных клеток, будут продолжать улучшать наше понимание этого адаптируемого, многофункционального пути.
Сноски
Эта работа была поддержана грантами Национального института здравоохранения K01NS098720 и R01NS10228 для CCH и NIH R01NS096238, DOD W81XWH-16-10171, Фонд рака мозга Майкла Дэвида Грина и Фонд рака мозга Вандербильт-Ингрэм-68530 Фонд опухолей Р.AI, NIH R21Mh210724, R01NS096100, K01MH097957 и фонды Cure Tobacco Formula для ADRG, Whitehall Foundation и NIH R01NS100939 для Y-.GH, NIH R01EY025627 и NCATS Ul1TR000075 для JWT, Научно-исследовательского центра университета МакГи Канада и Brain Canada с Фондом У. Гарфилда Уэстона в WTF
Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих финансовых интересов.
- Переписку следует направлять по одному из следующих адресов: Кори Харвелл, Отделение нейробиологии Гарвардской медицинской школы, 25 Shattuck St, Boston, MA 02115.corey_harwell {at} hms.harvard.edu; или Ребекка Ири, Департамент клеточной биологии и биологии развития, 2220 Pierce Ave, 761 PRB, Nashville, TN 37232-6840. rebecca.ihrie {at} vanderbilt.edu
Многочисленные роли Sonic Hedgehog в развивающейся коре головного мозга человека предполагаются его широким распространением
Allen BL, Tenzen T, McMahon AP (2007) Hedgehog-связывающие белки Gas1 и Cdo взаимодействуют, чтобы положительно регулировать передачу сигналов Shh во время развития мышей. Genes Dev 21 (10): 1244–1257.https://doi.org/10.1101/gad.1543607
Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar
Альварес Дж. И., Доделет-Девиллерс А., Кебир Х, Иферган I, Фабр П. Дж., Тероуз С., Саббаг М., Восик К., Бурбоньер Л., Бернар М., Ван Хорссен Дж., Де Фрис Х. Э., Шаррон Ф, Прат А. ( 2011) Путь Hedgehog способствует целостности гематоэнцефалического барьера и иммунному покою ЦНС. Наука 334 (6063): 1727–1731. https: // doi.org / 10.1126 / science.1206936
Артикул PubMed CAS Google Scholar
Alzu’bi A, Lindsay S, Kerwin J, Looi SJ, Khalil F, Clowry GJ (2017) Отдельные корковые и подкорковые нейрогенные домены для факторов транскрипции предшественников ГАМК-интернейронов NKX2.1, OLIG2 и COUP-TFII в конечный мозг человека на раннем этапе развития плода. Функция структуры мозга 222 (5): 2309–2328. https://doi.org/10.1007/s00429-016-1343-5
Артикул PubMed CAS Google Scholar
Bae GU, Domene S, Roessler E, Schachter K, Kang JS, Muenke M, Krauss RS (2011) Мутации в CDON, кодирующие рецептор hedgehog, приводят к голопроэнцефалии и дефектным взаимодействиям с другими рецепторами hedgehog.Am J Hum Genet 89 (2): 231–240. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2011.07.001
Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar
Bai CB, Stephen D, Joyner AL (2004) Все формирование паттерна вентрального спинного мозга мыши с помощью hedgehog зависит от Gli и включает в себя функцию активатора Gli3. Dev Cell 6 (1): 103–115
Статья PubMed CAS Google Scholar
Baudoin JP, Viou L, Launay PS, Luccardini C, Espeso Gil S, Kiyasova V, Irinopoulou T., Alvarez C, Rio JP, Boudier T., Lechaire JP, Kessaris N, Spassky N, Metin C (2012) по тангенциальности мигрирующие нейроны собирают первичные реснички, которые способствуют их переориентации на кортикальную пластинку.Нейрон 76 (6): 1108–1122. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2012.10.027
Артикул PubMed CAS Google Scholar
Belloni E, Muenke M, Roessler E, Traverso G, Siegel-Bartelt J, Frumkin A, Mitchell HF, Donis-Keller H, Helms C, Hing AV, Heng HH, Koop B, Martindale D, Rommens JM, Tsui LC, Scherer SW (1996) Идентификация звукового ежа как гена-кандидата, ответственного за голопрозэнцефалию.Нат Генет 14 (3): 353–356. https://doi.org/10.1038/ng1196-353
Артикул PubMed CAS Google Scholar
Benes FM, Berretta S (2001) ГАМКергические интернейроны: значение для понимания шизофрении и биполярного расстройства. Нейропсихофармакология 25 (1): 1-27. https://doi.org/10.1016/s0893-133x(01)00225-1
Артикул PubMed CAS Google Scholar
Бечева Е.Т., Йосифова А.Г., Муширода Т., Кубо М., Такахаши А., Карачанак С.К., Захариева И.Т., Хаджидекова С.П., Димова И.И., Важарова Р.В., Стоянов Д.С., Миланова В.К., Толев Т., Киров Г., Каматани Н. DI, Nakamura Y (2013) Полногеномное исследование ассоциации в болгарской популяции выявило HHAT как ген восприимчивости к шизофрении.Психиатр Жене 23 (1): 11–19. https://doi.org/10.1097/YPG.0b013e3283586343
Артикул PubMed CAS Google Scholar
Bourikas D, Pekarik V, Baeriswyl T, Grunditz A, Sadhu R, Nardo M, Stoeckli ET (2005) Sonic hedgehog направляет комиссуральные аксоны вдоль продольной оси спинного мозга. Nat Neurosci 8 (3): 297–304. https://doi.org/10.1038/nn1396
Артикул PubMed CAS Google Scholar
Charron F, Stein E, Jeong J, McMahon AP, Tessier-Lavigne M (2003) Морфоген sonic hedgehog — это аксональный хемоаттрактант, который взаимодействует с нетрином-1 в ведении аксонов по средней линии.Cell 113 (1): 11–23
Статья PubMed CAS Google Scholar
Chiang C, Litingtung Y, Lee E, Young KE, Corden JL, Westphal H, Beachy PA (1996) Циклопия и дефектное формирование осевого паттерна у мышей, лишенных функции гена sonic hedgehog. Nature 383 (6599): 407–413. https://doi.org/10.1038/383407a0
Артикул PubMed CAS Google Scholar
Clement V, Sanchez P, de Tribolet N, Radovanovic I, Ruiz i Altaba A (2007) Передача сигналов HEDGEHOG-GLI1 регулирует рост глиомы человека, самообновление раковых стволовых клеток и онкогенность.Curr Biol 17 (2): 165–172. https://doi.org/10.1016/j.cub.2006.11.033
Артикул PubMed CAS Google Scholar
Clowry G, Molnar Z, Rakic P (2010) Возобновление внимания к развитию неокортекса человека. J Anat 217 (4): 276–288. https://doi.org/10.1111/j.1469-7580.2010.01281.x
Артикул Google Scholar
Currier DG, Polk RC, Reeves RH (2012) Дефицит ответа на звуковой еж (Shh) в трисомных клетках может быть общим знаменателем множества признаков синдрома Дауна.Prog Brain Res 197: 223–236. https://doi.org/10.1016/b978-0-444-54299-1.00011-x
Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar
Dahmane N, Sanchez P, Gitton Y, Palma V, Sun T, Beyna M, Weiner H, Ruiz i Altaba A (2001) Путь sonic hedgehog – Gli регулирует рост дорсального мозга и онкогенез. Разработка 128 (24): 5201–5212
PubMed CAS Google Scholar
Dave RK, Ellis T, Toumpas MC, Robson JP, Julian E, Adolphe C, Bartlett PF, Cooper HM, Reynolds BA, Wainwright BJ (2011) Передача сигналов Sonic hedgehog и notch может взаимодействовать, чтобы регулировать нейрогенные порождения неокортекса .PLoS One 6 (2): e14680. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0014680
Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar
Echelard Y, Epstein DJ, St-Jacques B, Shen L, Mohler J, McMahon JA, McMahon AP (1993) Sonic hedgehog, член семейства предполагаемых сигнальных молекул, участвует в регуляции полярности ЦНС. . Cell 75 (7): 1417–1430
Артикул PubMed CAS Google Scholar
Ericson J, Muhr J, Placzek M, Lints T, Jessell TM, Edlund T (1995) Sonic hedgehog индуцирует дифференцировку вентральных нейронов переднего мозга: общий сигнал для формирования вентрального паттерна в нервной трубке.Cell 81 (5): 747–756
Статья PubMed CAS Google Scholar
Eroglu C, Barres BA (2010) Регулирование синаптической связи с помощью глии. Nature 468 (7321): 223–231. https://doi.org/10.1038/nature09612
Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar
Фармер У. ) Нейроны диверсифицируют астроциты в мозгу взрослого человека посредством передачи сигналов звукового ежа.Science 351 (6275): 849–854. https://doi.org/10.1126/science.aab3103
Артикул PubMed CAS Google Scholar
Fuccillo M, Rallu M, McMahon AP, Fishell G (2004) Временные требования для передачи сигналов hedgehog при формировании вентрального телэнцефального паттерна. Разработка 131 (20): 5031–5040. https://doi.org/10.1242/dev.01349
Артикул PubMed CAS Google Scholar
Fuccillo M, Joyner AL, Fishell G (2006) Морфоген в митоген: множественные роли передачи сигналов hedgehog в нервном развитии позвоночных.Nat Rev Neurosci 7 (10): 772–783. https://doi.org/10.1038/nrn1990
Артикул PubMed CAS Google Scholar
Geschwind DH, Rakic P (2013) Кортикальная эволюция: судите о мозге по его оболочке. Нейрон 80 (3): 633–647. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2013.10.045
Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar
Guidotti A, Auta J, Davis JM, Dong E, Grayson DR, Veldic M, Zhang X, Costa E (2005) ГАМКергическая дисфункция при шизофрении: новые стратегии лечения на горизонте.Психофармакология 180 (2): 191–205. https://doi.org/10.1007/s00213-005-2212-8
Артикул PubMed CAS Google Scholar
Hajihosseini M, Tham TN, Dubois-Dalcq M (1996) Происхождение олигодендроцитов в спинном мозге человека. J Neurosci 16 (24): 7981–7994
Статья PubMed CAS Google Scholar
Harwell CC, Parker PR, Gee SM, Okada A, McConnell SK, Kreitzer AC, Kriegstein AR (2012) Экспрессия звукового ежа в кортико-фугальных проекционных нейронах направляет формирование кортикальной микросхемы.Нейрон 73 (6): 1116–1126. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2012.02.009
Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar
Heussler HS, Suri M, Young ID, Muenke M (2002) Экстремальная вариабельность экспрессии мутации sonic hedgehog: проблемы с вниманием и голопроэнцефалия. Arch Dis Child 86 (4): 293–296
Статья PubMed PubMed Central CAS Google Scholar
Ingham PW, McMahon AP (2001) Передача сигналов Hedgehog в развитии животных: парадигмы и принципы.Genes Dev 15 (23): 3059–3087. https://doi.org/10.1101/gad.938601
Артикул PubMed CAS Google Scholar
Izzi L, Levesque M, Morin S, Laniel D, Wilkes BC, Mille F, Krauss RS, McMahon AP, Allen BL, Charron F (2011) Boc и Gas1 образуют отдельные комплексы рецепторов Shh с Ptch2 и необходимы для Shh-опосредованной пролиферации клеток. Dev Cell 20 (6): 788–801. https://doi.org/10.1016/j.devcel.2011.04.017
Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar
Komada M (2012) Передача сигналов Sonic hedgehog координирует пролиферацию и дифференцировку нервных стволовых клеток / клеток-предшественников, регулируя кинетику клеточного цикла во время развития неокортекса. Congenit Anom (Киото) 52 (2): 72–77. https://doi.org/10.1111/j.1741-4520.2012.00368.x
Артикул Google Scholar
Komada M, Saitsu H, Kinboshi M, Miura T., Shiota K, Ishibashi M (2008) Передача сигналов ежа участвует в развитии неокортекса.Разработка 135 (16): 2717–2727. https://doi.org/10.1242/dev.015891
Артикул PubMed CAS Google Scholar
Льюис Д.А., Хашимото Т., Волк Д.В. (2005) Корковые ингибирующие нейроны и шизофрения. Nat Rev Neurosci 6 (4): 312–324. https://doi.org/10.1038/nrn1648
Артикул PubMed CAS Google Scholar
Liu Y, May NR, Fan CM (2001) Специфический ген 1 остановки роста является положительным регулятором роста мозжечка.Дев Биол 236 (1): 30–45. https://doi.org/10.1006/dbio.2000.0146
Артикул PubMed CAS Google Scholar
Махольд Р., Хаяши С., Рутлин М., Музумдар М.Д., Нери С., Корбин Дж. Г., Гритли-Линде А., Делловаде Т., Портер Дж. А., Рубин Л.Л., Дудек Х., МакМахон А.П., Фишелл Г. (2003) Sonic hedgehog Is требуется для поддержания клеток-предшественников в нишах стволовых клеток конечного мозга. Нейрон 39 (6): 937–950. https://doi.org/10.1016 / S0896-6273 (03) 00561-0
Артикул PubMed CAS Google Scholar
Malik S, Vinukonda G, Vose LR, Diamond D, Bhimavarapu BB, Hu F, Zia MT, Hevner R, Zecevic N, Ballabh P (2013) Нейрогенез продолжается в третьем триместре беременности и подавляется преждевременными родами . J. Neurosci 33 (2): 411–423. https://doi.org/10.1523/jneurosci.4445-12.2013
Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar
Мариго В., Робертс Д. Д., Ли С. М., Цукуров О., Леви Т., Гастье Дж. М., Эпштейн Д. Д., Гилберт Д. Д., Коупленд Н. Г., Сейдман С. Е. и др. (1995) Клонирование, экспрессия и хромосомное расположение SHH и IHH: два человеческих гомолога гена полярности сегмента дрозофилы hedgehog.Genomics 28 (1): 44–51
Статья PubMed CAS Google Scholar
Маруф А.М., Керос С., Тайсон Дж. А., Инь С.В., Ганат Ю.М., Меркл Ф.Т., Лю Б., Гоулберн А., Стэнли Е.Г., Elefanty AG, Видмер Х.Р., Эгган К., Голдштейн П.А., Андерсон С.А., Студер Л. (2013 г. ) Направленная дифференцировка и функциональное созревание корковых интернейронов из эмбриональных стволовых клеток человека. Стволовые клетки клетки 12 (5): 559–572. https://doi.org/10.1016/j.stem.2013.04.008
Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar
Martinelli DC, Fan CM (2007) Gas1 расширяет диапазон действия Hedgehog, облегчая его передачу сигналов.Genes Dev 21 (10): 1231–1243. https://doi.org/10.1101/gad.1546307
Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar
McLellan JS, Zheng X, Hauk G, Ghirlando R, Beachy PA, Leahy DJ (2008) Способ связывания Hedgehog с гомологами Ihog не сохраняется в разных типах. Nature 455 (7215): 979–983. https://doi.org/10.1038/nature07358
Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar
Miller JA, Ding SL, Sunkin SM, Smith KA, Ng L, Szafer A, Ebbert A, Riley ZL, Royall JJ, Aiona K, Arnold JM, Bennet C, Bertagnolli D, Brouner K, Butler S, Caldejon S, Кэри A, Cuhaciyan C, Далли RA, Dee N, Dolbeare TA, Facer BA, Feng D, Fliss TP, Gee G, Goldy J, Gourley L, Gregor BW, Gu G, Howard RE, Jochim JM, Kuan CL, Лау С., Ли СК, Ли Ф, Лимон Т.А., Леснар П., МакМюррей Б., Мастан Н., Москеда Н., Налуай-Чеккини Т., Нго Н.К., Найхус Дж., Олдре А., Олсон Е., Паренте Дж., Паркер П.Д., Парри С.Е., Стивенс А., Плетикос М., Рединг М., Ролл К., Сэндмен Д., Сарреаль М., Шапури С., Шаповалова Н.В., Шен Э.Х., Сджокист Н., Слотербек К.Р., Смит М., Содт А.Дж., Уильямс Д., Золлей Л., Фишл Б., Герштейн М.Б. , Geschwind DH, Glass IA, Hawrylycz MJ, Hevner RF, Huang H, Jones AR, Knowles JA, Levitt P, Phillips JW, Sestan N, Wohnoutka P, Dang C, Bernard A, Hohmann JG, Lein ES (2014) Транскрипционный ландшафт пренатального человеческого мозга.Nature 508 (7495): 199–206. https://doi.org/10.1038/nature13185
Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar
Nanni L, Ming JE, Bocian M, Steinhaus K, Bianchi DW, Die-Smulders C, Giannotti A, Imaizumi K, Jones KL, Campo MD, Martin RA, Meinecke P, Pierpont ME, Robin NH, Young ID , Roessler E, Muenke M (1999) Мутационный спектр гена sonic hedgehog при голопрозэнцефалии: мутации SHH вызывают значительную долю аутосомно-доминантной голопрозэнцефалии.Hum Mol Genet 8 (13): 2479–2488
Артикул PubMed CAS Google Scholar
Odent S, Atti-Bitach T, Blayau M, Mathieu M, Aug J, Delezo de AL, Gall JY, Le Marec B, Munnich A, David V, Vekemans M (1999) Выражение звукового ежа (SHH ) гена на раннем этапе развития человека и фенотипической экспрессии новых мутаций, вызывающих голопрозэнцефалию. Hum Mol Genet 8 (9): 1683–1689
Статья PubMed CAS Google Scholar
Okada A, Charron F, Morin S, Shin DS, Wong K, Fabre PJ, Tessier-Lavigne M, McConnell SK (2006) Boc — рецептор для звукового ежа, направляемый комиссуральными аксонами.Nature 444 (7117): 369–373. https://doi.org/10.1038/nature05246
Артикул PubMed CAS Google Scholar
Ортега Дж. А., Радонич Н. В., Зечевич Н. (2013) Sonic hedgehog способствует созданию и поддержанию предшественников Olig2 переднего мозга человека. Front Cell Neurosci 7: 254. https://doi.org/10.3389/fncel.2013.00254
Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar
Pineda-Alvarez DE, Roessler E, Hu P, Srivastava K, Solomon BD, Siple CE, Fan CM, Muenke M (2012) Миссенс-замены в белке GAS1, присутствующие у пациентов с голопроэнцефалией, снижают сродство к его лиганду, SHH .Hum Genet 131 (2): 301–310. https://doi.org/10.1007/s00439-011-1078-6
Артикул PubMed CAS Google Scholar
Пыльца А.А., Новаковски Томаш Дж., Чен Дж., Реталлак Х., Сандовал-Эспиноса К., Николас Кори Р., Шуга Дж., Лю Сиюань Дж., Олдхэм Майкл С., Диас А., Лим Дэниэл А., Лейрат Энн А., Вест Джей A, Kriegstein Arnold R (2015) Молекулярная идентичность внешней радиальной глии человека во время кортикального развития.Ячейка 163 (1): 55–67. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.09.004
Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar
Radonjic NV, Ayoub AE, Memi F, Yu X, Maroof A, Jakovcevski I, Anderson SA, Rakic P, Zecevic N (2014) Разнообразие корковых интернейронов у приматов: роль дорсальной пролиферативной ниши. Cell Rep 9 (6): 2139–2151. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2014.11.026
Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar
Radonjic NV, Memi F, Ortega JA, Glidden N, Zhan H, Zecevic N (2016) Роль sonic hedgehog в спецификации корковых предшественников человека in vitro.Кора головного мозга 26 (1): 131–143. https://doi.org/10.1093/cercor/bhu183
Артикул PubMed Google Scholar
Рейли С.К., Инь Дж., Аюб А.Е., Эмера Д., Ленг Дж., Котни Дж., Сарро Р., Ракич П., Нунан Дж. П. (2015) Эволюционная геномика. Эволюционные изменения активности промоторов и энхансеров во время кортикогенеза человека. Наука 347 (6226): 1155–1159. https://doi.org/10.1126/science.1260943
Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar
Ribeiro LA, Quiezi RG, Nascimento A, Bertolacini CP, Richieri-Costa A (2010) Holoprosencephaly и holoprosencephaly-like фенотип и изменения последовательности ДНК GAS1: отчет четырех бразильских пациентов.Am J Med Genet A 152a (7): 1688–1694. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.33466
Артикул PubMed CAS Google Scholar
Santiago G, Abramides DV, De-Vitto LP, Ribeiro LA, Meira SG Jr, Richieri-Costa A (2006) Языковые навыки и нейропсихологические показатели у пациентов с мутациями SHH и фенотипом, подобным голопроэнцефалии. Am J Med Genet A 140 (19): 2085–2090. https://doi.org/10.1002/ajmg.а.31311
Артикул PubMed Google Scholar
Selemon LD, Zecevic N (2015) Шизофрения: рассказ о двух критических периодах для развития префронтальной коры. Перевод Психиатрии 5: e623. https://doi.org/10.1038/tp.2015.115
Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar
Seppala M, Depew MJ, Martinelli DC, Fan CM, Sharpe PT, Cobourne MT (2007) Gas1 является модификатором голопрозэнцефалии и генетически взаимодействует с звуковым ежом.Дж. Клин Инвест 117 (6): 1575–1584. https://doi.org/10.1172/jci32032
Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar
Silbereis JC, Pochareddy S, Zhu Y, Li M, Sestan N (2016) Клеточные и молекулярные ландшафты развивающейся центральной нервной системы человека. Нейрон 89 (2): 248–268. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2015.12.008
Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar
Tekki-Kessaris N, Woodruff R, Hall AC, Gaffield W., Kimura S, Stiles CD, Rowitch DH, Richardson WD (2001) Спецификация линии Hedgehog-зависимых олигодендроцитов в конечном мозге.Разработка 128 (13): 2545–2554
PubMed CAS Google Scholar
Tenzen T, Allen BL, Cole F, Kang JS, Krauss RS, McMahon AP (2006) Белки клеточной мембраны Cdo и Boc являются компонентами и мишенями сигнального пути Hedgehog и сети обратной связи у мышей. Dev Cell 10 (5): 647–656. https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.04.004
Артикул PubMed CAS Google Scholar
Tyson JA, Goldberg EM, Maroof AM, Xu Q, Petros TJ, Anderson SA (2015) Продолжительность культивирования и звуковой сигнал ежа по-разному определяют судьбы кортикальных интернейронов PV и SST из эмбриональных стволовых клеток.Разработка 142 (7): 1267–1278. https://doi.org/10.1242/dev.111526
Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar
Wang L, Hou S, Han YG (2016a) Передача сигналов Hedgehog способствует расширению базальных предшественников, а также росту и сворачиванию неокортекса. Nat Neurosci 19 (7): 888–896 https://doi.org/10.1038/nn.4307
Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar
Wang Y, Wu Q, Yang P, Wang C, Liu J, Ding W, Liu W, Bai Y, Yang Y, Wang H, Gao S, Wang X (2016b) Корепрессор LSD1 Rcor2 управляет нейрогенезом в развивающийся мозг мыши.Нац Коммуна 7: 10481. https://doi.org/10.1038/ncomms10481
Артикул PubMed PubMed Central CAS Google Scholar
Xu Q, Wonders CP, Anderson SA (2005) Sonic hedgehog поддерживает идентичность кортикальных предшественников интернейронов в вентральном конечном мозге. Разработка 132 (22): 4987–4998. https://doi.org/10.1242/dev.02090
Артикул PubMed CAS Google Scholar
Yam PT, Langlois SD, Morin S, Charron F (2009) Sonic hedgehog направляет аксоны через неканонический, зависимый от киназы семейства Src путь передачи сигналов.Нейрон 62 (3): 349–362. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2009.03.022
Артикул PubMed CAS Google Scholar
Zhang W, Kang JS, Cole F, Yi MJ, Krauss RS (2006) Cdo функционирует во многих точках пути звукового ежа, а Cdo-дефицитные мыши точно моделируют голопроэнцефалию человека. Ячейка разработчика 10 (5): 657–665. https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.04.005
Артикул PubMed CAS Google Scholar
(PDF) Сигнальные пути Shh и Wnt сходятся, чтобы контролировать активацию гена Gli в сомитах птиц
2086
Четкие механизмы сигнала / ответа регулируют активацию pax1 и QmyoD
в склеротомных и миотомных клонах сомитов перепелов.Dev. Биол. 185, 185-
200.
Браннон, М., Браун, Дж. Д., Бейтс, Р., Кимелман, Д. и Мун, Р. Т.
(1999). XCtBP — это корепрессор XTcf-3, который играет роль на протяжении всей разработки Xenopus
. Разработка 126, 3159-3170.
Buffinger, N. и Stockdale, F.E. (1994). Миогенная спецификация сомитов:
индукция осевыми структурами. Развитие 120, 1443-1452.
Cadigan, K. M. и Nusse, R. (1997). Передача сигналов Wnt: общая тема в развитии животных
.Genes Dev. 11, 3286-3305.
Chen, Y. и Struhl, G. (1996). Двойные роли для патченного в секвестре и
трансдуцирующего ежа. Cell 87, 553-563.
Крист, Б. и Ордал, К. П. (1995). Ранние стадии развития сомита цыплят
. Анат. Эмбриол. 191, 381-396.
Дай П., Акимару Х., Танака Ю., Маэкава Т., Накафуку М. и Исии,
С. (1999). Активация промотора Gli1, индуцированная Sonic Hedgehog, опосредована GLI3
. J. Biol.Chem. 274, 8143-8152.
Дитрих, С. (1999). Регуляция развития гипаксиальных мышц. Cell Tissue
Res. 296, 175–182.
Дитрих С., Шуберт Ф. Р., Хили К., Шарп П. Т. и Ламсден А.
(1998). Спецификация гипаксиальной мускулатуры. Development 125, 2235-
2249.
Дитрих С., Шуберт Ф. Р. и Ламсден А. (1997). Контроль
дорсовентрального паттерна в параксиальной мезодерме цыпленка. Разработка 124,
3895-3908.
Ding, Q., Motoyama, J., Gasca, S., Mo, R., Sasaki, H., Rossant, J. and Hui,
C.C. (1998). Снижение передачи сигналов Sonic hedgehog и отсутствие дифференцировки напольной пластины
у мутантных Gli2 мышей. Развитие 125, 2533-2543.
Duband, J. L., Dufour, S., Hatta, K., Takeichi, M., Edelman, G.M. и
Thiery, J. P. (1987). Молекулы адгезии во время сомитогенеза у эмбриона птицы
. J. Cell Biol. 104, 1361–1374.
Eastman, Q.и Гроссчедл Р. (1999). Регулирование факторов транскрипции LEF-1 / TCF
с помощью Wnt и других сигналов. Curr. Opin. Cell Biol. 11,
233-240.
Эбенспергер, К., Уилтинг, Дж., Бранд-Сабери, Б., Мизутани, Ю., Христос, Б.,
Баллинг, Р. и Косеки, Х. (1995). Pax-1, регулятор развития склеротома
, индуцируется сигналами хорды и нижней пластинки у эмбрионов птиц
. Анат. Эмбриол. 191, 297-310.
Фан, К. М., Ли, К. С. и Тесье-Лавин, М.(1997). Роль белков WNT
в индукции дермомиотома. Dev. Биол. 191, 160–165.
Fan, C. M. и Tessier-Lavigne, M. (1994). Формирование паттерна сомитов
млекопитающих по поверхностной эктодерме и хорде: свидетельство индукции склеротома
гомологом hedgehog. Cell 79, 1175-1186.
Финч, П. У., Хе, Х., Келли, М. Дж., Урен, А., Шаудис, Р. П., Попеску, Н.
К., Рудикофф, С., Ааронсон, С. А., Вармус, Х. Э. и Рубин, Дж. С. ( 1997).
Очистка и молекулярное клонирование секретируемого антагониста, связанного с Frizzled
действия Wnt. Proc. Nat. Акад. Sci. USA 94, 6770-6775.
Финни Р. Э. и Бишоп Дж. М. (1993). Предрасположенность к неопластической трансформации
, вызванной заменой гена H-ras1. Science 260, 1524-
1527.
Фишер, А.Л. и Коди, М. (1998). Белки граучо: корепрессоры транскрипции
для определенных подмножеств ДНК-связывающих факторов транскрипции у
позвоночных и беспозвоночных.Genes Dev. 12, 1931-1940 гг.
Глинка А., Ву В., Делиус Х., Монаган А. П., Блюменсток К. и
Нирс К. (1998). Dickkopf-1 является членом нового семейства секретируемых белков
и участвует в индукции головы. Nature 391, 357-362.
Гудрич, Л. В., Джонсон, Р. Л., Миленкович, Л., МакМахон, Дж. И Скотт,
М. (1996). Сохранение пути передачи сигнала hedgehog / patched от
лет к мышам: индукция гена с патчем hedgehog.Genes Dev.
10, 301-312.
Hatta, K., Takagi, S., Fujisawa, H. and Takeichi, M. (1987). Пространственный и
временной паттерн экспрессии молекул адгезии клеток N-кадгерина
коррелировал с морфогенетическими процессами куриных эмбрионов. Dev. Биол.
120, 215-227.
Hedgepeth, C.M., Conrad, L.J., Zhang, J., Huang, H.C., Lee, V.M. и
Klein, P. S. (1997). Активация сигнального пути Wnt: молекулярный механизм действия лития
.Dev. Биол. 185, 82-91.
Энрике, Д., Адам, Дж., Мят, А., Читнис, А., Льюис, Дж. И Иш-Горович,
Д. (1995). Экспрессия дельта-гомолога в предполагаемых нейронах цыпленка
. Nature 375, 787-790.
Hirsinger, E., Duprez, D., Jouve, C., Malapert, P., Cooke, J. and Pourquie,
O. (1997). Noggin действует ниже Wnt и Sonic Hedgehog, чтобы
противодействовать BMP4 в формировании паттерна птичьего сомита. Разработка 124, 4605-4614.
Хоанг, Б.Х., Томас, Дж. Т., Абдул-Карим, Ф. В., Коррейя, К. М., Конлон,
Р. А., Луйтен, Ф. П. и Баллок, Р. Т. (1998). Паттерн экспрессии двух
Frizzled-связанных генов, Frzb-1 и Sfrp-1, во время эмбриогенеза мышей
предполагает роль в модулировании действия членов семейства Wnt. Dev. Дин.
212, 364-372.
Се, Дж. К., Коджабачян, Л., Ребберт, М. Л., Раттнер, А., Смоллвуд,
П. М., Самос, К. Х., Нусс, Р., Давид, И. Б. и Натанс, Дж.(1999). Новый секретируемый белок
, который связывается с белками Wnt и подавляет их активность.
Природа 398, 431-436.
Хуэй, К. К., Слюсарски, Д., Платт, К. А., Холмгрен, Р. и Джойнер, А. Л.
(1994). Экспрессия трех гомологов мышиных гомологов сегмента
гена полярности cubitus interruptus дрозофилы, Gli, Gli-2 и Gli-3 в тканях, происходящих из эктодермы и мезодермы
, предполагает множественные роли во время постимплантационного развития
.Dev. Биол. 162, 402-413.
Хайнс, М., Стоун, Д. М., Дауд, М., Питтс-Мик, С., Годдард, А., Герни,
А. и Розенталь, А. (1997). Контроль клеточного паттерна в нервной трубке с помощью
фактора транскрипции цинкового пальца и онкогена Gli-1. Neuron 19, 15-26.
Икея, М. и Такада, С. (1998). Передача сигналов Wnt от дорсальной нервной трубки
необходима для образования медиального дермомиотома. Разработка
125, 4969-4976.
Иситани, Т., Ниномия-Цудзи, Дж., Нагаи, С., Нишита, М., Менегини, М.,
, Баркер, Н., Уотерман, М., Бауэрман, Б., Клеверс, Х., Сибуя, Х. и
Мацумото, К. (1999). Связанный с TAK1-NLK-MAPK путь
противодействует передаче сигналов между бета-катенином и фактором транскрипции TCF.
Природа 399, 798-802.
Джонсон, Р. Л., Лауфер, Э., Риддл, Р. Д. и Табин, К. (1994). Ectopic
экспрессия Sonic hedgehog изменяет дорсально-вентральный паттерн сомитов.
Ячейка 79, 1165-1173.
Jue, S. F., Bradley, R. S., Rudnicki, J. A., Varmus, H. E. and Brown, A.
M. (1992). Ген Wnt-1 мыши может действовать через паракринный механизм в трансформации эпителиальных клеток молочной железы
. Мол. Клетка. Биол. 12, 321-328.
Кинзлер, К. В., Рупперт, Дж. М., Бигнер, С. Х. и Фогельштейн, Б. (1988). Ген
GLI является членом семейства белков цинковых пальцев Kruppel. Природа
332, 371-374.
Кляйн П.С. и Мелтон, Д. А. (1996). Молекулярный механизм воздействия лития
на развитие. Proc. Natl. Акад. Sci. USA 93, 8455-8459.
Козак, М. (1989). Модель сканирования для перевода: обновление. J. Cell Biol.
108, 229-241.
Кришнан В., Перейра Ф. А., Цю Ю., Чен, К. Х., Бичи, П. А., Цай, С.
Ю. и Цай, М. Дж. (1997). Посредничество Sonic hedgehog-индуцированной экспрессии
COUP-TFII с помощью протеинфосфатазы. Science 278, 1947-1950.
Лассар А. Б. и Мюнстерберг А. Э. (1996). Роль положительных и отрицательных сигналов
в формировании паттерна сомитов. Curr. Opin. Neurobiol. 6, 57-63.
Ли Дж., Платт К. А., Ценсулло П. и Руис и Алтаба А. (1997). Gli1 является мишенью
Sonic hedgehog, которая индуцирует развитие вентральной нервной трубки.
Развитие 124, 2537-2552.
Lee, C.S., Buttitta, L.A., May, N.R., Kispert, A. and Fan, C.-M. (2000).
SHH-N активирует Sfrp2, чтобы опосредовать его конкурентное взаимодействие с WNT1
и WNT4 в сомитной мезодерме.Развитие 127, 109-118.
Лейнс, Л., Боумистер, Т., Ким, С. Х., Пикколо, С. и Де Робертис, Э. М.
(1997). Frzb-1 представляет собой секретируемый антагонист передачи сигналов Wnt, экспрессируемый в организаторе
Spemann. Cell 88, 747-756.
Linask, K. K., Ludwig, C., Han, M. D., Liu, X., Radice, G. L. и
Knudsen, K. A. (1998). N-кадгерин / катенин-опосредованная морфорегуляция образования сомитов
. Dev. Биол. 202, 85-102.
Марсель, К., Старк, М.Р. и М. Броннер-Фрейзер (1997). Координаты
действий BMP, Shh и Noggin опосредуют формирование паттерна дорсального сомита.
Развитие 124, 3955-3963.
Мариго В., Дэйви Р. А., Цзо Ю., Каннингем Дж. М. и Табин К. Дж.
(1996a). Биохимическое свидетельство того, что пропатчен рецептор Hedgehog.
Природа 384, 176-179.
Мариго В., Джонсон Р. Л., Ворткамп А. и Табин К. Дж. (1996b). Sonic
hedgehog по-разному регулирует экспрессию GLI и GLI3 во время развития конечности
.Dev. Биол. 180, 273-283.
Марин, Дж. К., Беллефоид, Э. Дж., Пендевиль, Х., Марсьяль, Дж. А. и Пилер, Т.
(1997). Роль белков цинковых пальцев Xenopus Gli-type в раннем формировании эмбрионального паттерна мезодермы и нейроэктодермы. Мех. Dev. 63,
211-225.
Марти, Э., Бамкрот, Д. А., Такада, Р., МакМахон, А. П. (1995).
Требование формы 19K Sonic hedgehog для индукции различных типов вентральных клеток
в эксплантатах ЦНС [см. Комментарии].Nature 375, 322-325.
Матиз М. А., Эпштейн Д. Дж., Парк Х. Л., Платт К. А. и Джойнер А. Л.
(1998). Gli2 необходим для индукции напольной пластинки и соседних клеток, но
не для большинства вентральных нейронов центральной нервной системы мышей. Разработка
125, 2759-2770.
А.-Г. Борицки, А. М. С. Браун и К. П. Эмерсон, младший
