Vk ns: This browser is no longer supported.

Содержание

Pirkuliev N.S. — сотрудник | ИСТИНА – Интеллектуальная Система Тематического Исследования НАукометрических данных

Pirkuliev N.S. — сотрудник | ИСТИНА – Интеллектуальная Система Тематического Исследования НАукометрических данных

Pirkuliev N.S.

Соавторы: Брель В.К., Зефиров Н.С., Stang P.J., Akhmedov N.G., Kasumov T.M., Maharramov A.M., Mirbagirova G.M., Shykhaliev N.G., ZHDANKIN V., Гришин Ю.К.
20 статей
Количество цитирований статей в журналах по данным Web of Science: 122, Scopus: 184

IstinaResearcherID (IRID): 1582602

Деятельность


  • Статьи в журналах
      • 2002 Reaction of [fluoro(trifluoromethylsulfonyloxy)iodo]benzene with dimethyl exo-3,4-epoxytricyclo[4. 2.2.0(2,5)]deca-7,9-diene-9,10-dicarboxylate
      • Pirkuliev N.S., Magerramov A.M., Allakhverdiev M.A., Mirbagirova G.M., Brel’ V.K., Zefirov N.S.
      • в журнале Russian Journal of Organic Chemistry, издательство Maik Nauka/Interperiodica Publishing (Russian Federation), том 38, № 7, с. 1066-1067 DOI

Bh4687G0 NOK Сальник коленвала FR NS SR/MR/QR/KA/VK

 

Информация для покупателей

Просим вас быть бдительными при переводе денежных средств третьим лицам.

Фильтр

  • срок доставки
  • Доступное количество
  • Сбросить

Представленные на сайте цены товара NOK Bh4687G0 Сальник коленвала FR NS SR/MR/QR/KA/VK — серия указаны с учетом доставки до пункта самовывоза в городе Новокузнецк.

Для уточнения стоимости доставки по России Вы можете обратиться к менеджеру нашего интернет-магазина по указанным контактам. Для самостоятельного рассчета доставки воспользуйтесь нашим онлайн-калькулятором рассчета доставки. 

 

 

 

Чтобы купить NOK Bh4687G0:

1. Определитесь со сроками, выберите необходимое количество и добавьте NOK Bh4687G0 в корзину.

2. Оформите заказ, следуя подсказкам в корзине.

3. Оплатите заказ, выбрав удобный способ оплаты. Напоминаем, что мы работаем только по 100% предоплате.

4. Если товар в наличии — Вы можете буквально сразу же получить его в нашем пункте самовывоза.

Каждая запчасть имеет свою применимость к определённым маркам автомобиля. Обязательно перед оформлением заказа убедитесь, что NOK Bh4687G0 Сальник коленвала FR NS SR/MR/QR/KA/VK — серия подходит к Вашему автомобилю.

Информация по заменителям (дубликатам, заменам, аналогам) имеет исключительно справочный характер и не гарантирует совместимость с вашим автомобилем! Если Вы не уверены в том, что выбранная Вами деталь подходит к Вашему транспортному средству — обратитесь за помощью к менеджеру по подбору запчастей.

Размещённая на сайте информация (описание, технические характеристики, а так же фотографии) приведена для ознакомления и не является публичной офертой. Не может служить основанием для предъявления претензий в случае изменения характеристик, комплектности и внешнего вида товара производителем без уведомления.

Награды НС Интеграция

Изображение награды
или знака
Наименование Дата учреждения Правила награждения
Серебряный знак отличия
«Национальное Достояние»
      Списки награжденных
Золотой знак отличия
«Национальное Достояние»
  Списки награжденных
Медаль
«Обретенное Поколение»
      Списки награжденных
Знак отличия
«Первые шаги в науке»
      Списки награжденных
Знак отличия
«Наставник»
  Списки награжденных
Знак отличия
«Депутатский резерв»
      Списки награжденных
Серебряный знак отличия
«Слово учителя»
      Списки награжденных
Золотой знак отличия
«Слово учителя»
  Списки награжденных
Серебряный знак отличия
«ЮНЭКО»
      Списки награжденных
Золотой знак отличия
«ЮНЭКО»
  Списки награжденных
Серебряный знак отличия
«Юность, Наука, Культура»
      Списки награжденных
Золотой знак отличия
«Юность, Наука, Культура»
  Списки награжденных
Медаль
«За лучшую научную студенческую работу»
      Списки награжденных
Знак
«За успехи в научно-исследовательской работе студентов»
      Списки награжденных
Медаль
«За творческий вклад в науку, культуру и образование России»
      Списки награжденных

NOK Bh4687G0 NOK Cальник коленвала передний Bh4687-G0 13510-2J200 NS SR / MR / QR / KA / VK

  • Главная /
  • Бренды /
  • Nok /
  • Nok Bh4687G0 NOK Cальник коленвала передний Bh4687-G0 13510-2J200 NS SR / MR / QR / KA / VK — серия
Бренд NOK
Штрихкод 2000989237884, =007MUD, K13510-2J200

Информация для покупателей

Информация по аналогам имеет исключительно справочный характер и не гарантирует совместимость с вашим автомобилем! Если Вы не уверены в том, что выбранная Вами деталь подходит к Вашему транспортному средству — обратитесь за помощью к менеджеру по подбору запчастей. Цены указаны при заказе физическими лицами на сайте.

Фильтр

  • срок доставки
  • Доступное количество
  • Сбросить

Размещённая на сайте информация (описание, технические характеристики а так же фотографии) приведена для ознакомления и не является публичной офертой. Не может служить основанием для предъявления претензий в случае изменения характеристик, комплектности и внешнего вида товара производителем без уведомления.

 

Почему покупают Bh4687G0 NOK Cальник коленвала передний Bh4687-G0 13510-2J200 NS SR / MR / QR / KA / VK — серия NOK у нас:

«Автолюбитель» — крупнейший автомобильный супермаркет на Юге Кузбасса. Он открыт в 1987 году и с тех пор является центром автомобильной торговли в городе Новокузнецке. Являемся поставщиком товарной марки NOK на территории Новокузнецка, Кемеровской области РФ, у нас несколько складов по наличию и имеем запчасти на редкие автомобили и готовы дать хорошую цену на NOK Cальник коленвала передний Bh4687-G0 13510-2J200 NS SR / MR / QR / KA / VK — серия Bh4687G0 бренда NOK.

На все детали бренда NOK предоставляется гарантия.

 

Цена на Bh4687G0 NOK Cальник коленвала передний Bh4687-G0 13510-2J200 NS SR / MR / QR / KA / VK — серия:

Получить цену на оригинальную или аналоговую запчасть NOK Cальник коленвала передний Bh4687-G0 13510-2J200 NS SR / MR / QR / KA / VK — серия, и знать лучший срок доставки, которая будет удобна для вас, можно позвонив нашему менеджеру. Наши продавцы-консультанты всегда рады видеть Вас и всегда готовы оказать Вам квалифицированную услугу.

Телефон: 

+7 (906) 924-13-37

Или отправить VIN-запрос на нашем ресурсе и менеджер вам сам перезвонит.

 
Как заказать NOK Bh4687G0:

1. Определиться со сроками, выбрать количество и добавить NOK Cальник коленвала передний Bh4687-G0 13510-2J200 NS SR / MR / QR / KA / VK — серия в корзину.

2. Оформить заказ, выбрать тип получения товара и тип оплаты.

3. Если товар в наличии — Вы можете буквально сразу получить свой товар в нашей точке выдачи.

НС Голандия

Мы в социальных сетях        Расширеный поиск

Расширенный поиск  

Цена (р.):

от    до 

Название:

Артикул:

Текст:

Выберите категорию:

Все НОВИНКИ АФ «Сибирский сад» Овощи «Сибирский сад» собственная фасовка Цветы «Сибирский сад» собственная фасовка Все для комнатных цветов » Семена комнатных цветов » Грунты » Пластиковые горшки » Керамические горшки » Удобрения для комнатных цветов » Средства защиты » Сопутствующие товары для цветов Новые поступления Семена овощей » Арбузы » Баклажан » Бобы » Горох » Грибы » Дайкон » Дыни » Земляника Клубника » Кабачки » Капуста » Капуста Цветная » Картофель » Кукуруза » Лук » Морковь » Огурцы » Патиссоны » Перец » Редис » Редька » Подсолнечники » Репа Брюква » Салат » Свекла » Томаты » Травы » Тыквы » Укроп » Фасоль Экзотика Семена цветов » Астры » Петунии » Цветы » Цветы Комнатные Газонные травы Сидераты Грунты/Разрыхлители Препараты/Удобрения » Средства от Вредителей » Средства от Сорняков » Средства от Колорадского жука » Средства от Болезней » Средства от Грызунов » Средства от Муравьев/Бытовых насекомых » Прочие средства защиты » Стимуляторы » Удобрения Средства для Туалетов/Компоста Репелленты Садовый инвентарь/горшки/фигуры » Опрыс.Лейки Полив Пластик » Сад.Инвентарь.Бордюры.Заборы » Сад.Фигуры Штекеры Вертушки » Сад.Светильники.Гирлянды » Подставки Дуги.Опоры » Горшки Пласт.Коковита » Горшки Керамические » Ящики Горшки для рассады Сопутствующие товары Интерьерные цветы Укрывной Материал Календари Книги Журналы Лук-севок Чеснок Сетка д/фасовки

Производитель:

Все5PlastartizBona ForteCOMPOEffectBioFertikaJOYLettoLive In GreenOrganic MixPokonVita AvaZIONАвгустАВТ GroupАгрикоАгроКомАгроТехАгроЭлитаАлеанаАльмираАльтернативаАМИНААэлитаБашинкомБересБио-КомплексБиоМастерБиоТехникаБХЗВаше хозяйствоВикаВМСГавришГексаГрызуноффДача ГруппДианАгроДиолаДобрая силаДоменЕвро СеменаЗдоровый садЗеленая аптекаЗеленая ПланетаЗемледарЗолото ФлорыИнтерМИталмазКапитал ПРОККомплект-АгроКостромской завод ПластмассЛамаТорфМанулМатерия ПластикаМИКОПРОМос АгроНадзорНК «Русский огород»НОВ-АГРОНПО «Гарант»НС «Голландия»НЭСТОборонхимОрганик ЛайнОрехнинОртонПавловоПартнерПлазмасПремиумПрестижПуршатРадианРедкие семенаРейхардтРодемосРостокСадовитаСады АурикиСеверо-Западная Торфяная КомпанияСедекСемкоСибБиоТехСибиарСибирский ПроизводительСибирский СадСибСканьСилк — SilckСимаевТехноЭкспорт «Green Belt»ТехноЭкспорт «Агрикола»ТехноЭкспорт «Чистый дом»УсолкинЦЕНТРО ИнструментЭМ Центр

ЦС:

Вседанет

Р:

Вседанет

ОС:

Вседанет

Н:

Вседанет

Г:

Вседанет

ГП:

Вседанет

ГК:

Вседанет

У:

Вседанет

З:

Вседанет

СТ:

Вседанет

Новинка:

Вседанет

Спецпредложение:

Вседанет

Результатов на странице:

5203550658095

Найти

Ваша корзина (0)

Моя корзина  

Ваша корзина пуста

Регистрация | Вход

Логин или e-mail:

Пароль: Войти

Регистрация Забыли пароль?

Прайс-лист
НОВЫЕ ПОСТУПЛЕНИЯ
Прайс-лист «Сибирский Сад» Собственная Фасовка
Прайс-лист семена
ПРАЙС-ЛИСТ ПРЕПАРАТЫ, ГРУНТЫ, УДОБРЕНИЯ
ПРАЙС-ЛИСТ САДОВЫЙ ИНВЕНТАРЬ ГОРШКИ
Каталог товаров

Каталог продукции

  • НОВИНКИ АФ «Сибирский сад»
  • Овощи «Сибирский сад» собственная фасовка
  • Цветы «Сибирский сад» собственная фасовка
  • Все для комнатных цветов
    • Семена комнатных цветов
    • Грунты
    • Пластиковые горшки
    • Керамические горшки
    • Удобрения для комнатных цветов
    • Средства защиты
    • Сопутствующие товары для цветов
  • Новые поступления
  • Семена овощей
    • Арбузы
    • Баклажан
    • Бобы
    • Горох
    • Грибы
    • Дайкон
    • Дыни
    • Земляника Клубника
    • Кабачки
    • Капуста
    • Капуста Цветная
    • Картофель
    • Кукуруза
    • Лук
    • Морковь
    • Огурцы
    • Патиссоны
    • Перец
    • Редис
    • Редька
    • Подсолнечники
    • Репа Брюква
    • Салат
    • Свекла
    • Томаты
    • Травы
    • Тыквы
    • Укроп
    • Фасоль
  • Экзотика
  • Семена цветов
    • Астры
    • Петунии
    • Цветы
    • Цветы Комнатные
  • Газонные травы
  • Сидераты
  • Грунты/Разрыхлители
  • Препараты/Удобрения
    • Средства от Вредителей
    • Средства от Сорняков
    • Средства от Колорадского жука
    • Средства от Болезней
    • Средства от Грызунов
    • Средства от Муравьев/Бытовых насекомых
    • Прочие средства защиты
    • Стимуляторы
    • Удобрения
  • Средства для Туалетов/Компоста
  • Репелленты
  • Садовый инвентарь/горшки/фигуры
    • Опрыс.Лейки Полив Пластик
    • Сад.Инвентарь.Бордюры.Заборы
    • Сад.Фигуры Штекеры Вертушки
    • Сад.Светильники.Гирлянды
    • Подставки Дуги.Опоры
    • Горшки Пласт.Коковита
    • Горшки Керамические
    • Ящики Горшки для рассады
  • Сопутствующие товары
  • Интерьерные цветы
  • Укрывной Материал
  • Календари Книги Журналы
  • Лук-севок Чеснок Сетка д/фасовки
Хотите получать рассылки “Новые поступления. Акции. Предложения”
— введите свой электронный адрес, нажмите кнопку “Подписаться”
Главная \ НС «Голландия»

Категории с товарами «НС «Голландия»»:

  • Свекла
  • Морковь
  • Томаты
  • Огурцы
  • Капуста
  • Капуста Цветная
  • Кабачки
  • Арбузы
  • Горох
  • Баклажан
Цена: от до  р.

Найдено: 0  

Показать Сбросить фильтр Сортировать по: Названию  Цене  Сбросить  Вид:      

Товар

Цена, р.

Кол-во

 

Агрессор F1 б/к капуста (НС Голландия)

Артикул: нет

32.18

−+

Купить

Аплодисменты Биф F1 томат (НС Голландия)

Артикул: нет

32.18

−+

Купить

Аурентина F1 250шт морковь (НС Голландия)

Артикул: нет

27.89

−+

Купить

Бенеция F1 баклажан (НС Голландия)

Артикул: нет

53.63

−+

Купить

Бохан F1 свекла 2г (НС Голландия)

Артикул: нет

27.89

−+

Купить

Брокколи F1 Стил капуста (НС Голландия)

Артикул: нет

32.18

−+

Нет в наличии

Брокколи F1 Тритон капуста (НС Голландия)

Артикул: нет

32.18

−+

Купить

Гердон F1 томат 10 шт (НС Голландия)

Артикул: нет

30.03

−+

Купить

Елоу Баттеркап арбуз (НС Голландия)

Артикул: нет

64.35

−+

Купить

Каспер F1 цв.капуста (НС Голландия)

Артикул: нет

34.32

−+

Купить

Манишес F1 3шт кабачок (НС Голландия)

Артикул: нет

36.47

−+

Купить

Марина F1 0.05г цв капуста (НС Голландия)

Артикул: нет

40.80

−+

Купить

Монанта морковь (НС Голландия)

Артикул: нет

42.90

−+

Купить

Ниланд F1 морковь (НС Голландия)

Артикул: нет

85.80

−+

Купить

Патрон Мини F1 10шт огурец (НС Голландия)

Артикул: нет

21.45

−+

Купить

Р

Полина цв.капуста (НС Голландия)

Артикул: нет

34.32

−+

Купить

Принц Мини огурец (НС Голландия)

Артикул: нет

21.45

−+

Купить

Сакура F1 томат (НС Голландия)

Артикул: нет

107.25

−+

Купить

Сигурд F1 5шт огурец (НС Голландия)

Артикул: нет

23.60

−+

Купить

Сладкий романс F1 морковь (НС Голландия)

Артикул: нет

29.90

−+

Купить

Стилс F1 томат (НС Голландия)

Артикул: нет

45.04

−+

Купить

Увертюра горох 40г (НС Голландия)

Артикул: нет

42.90

−+

Купить

Хельсинки цв капуста (НС Голландия)

Артикул: нет

38.61

−+

Купить

Шугар Флеш 10г горох (НС Голландия)

Артикул: нет

37.54

−+

Купить

Экватор F1 томат (НС Голландия)

Артикул: нет

30.03

−+

Купить

Часы Hublot ORLINSKI TITANIUM WHITE PAVÉ 550.NS.2200.RW.1604.ORL20

Технические характеристики

Механизм

HUB1100, автоматический механизм

Циферблат

Белый полированный граненый циферблат

Стекло

Сапфировое, с антибликовым покрытием

Ремешок

Гладкий ремешок из белого каучука

Застежка

Раскладывающаяся застежка из нержавеющей стали

Корпус

Полированный титан, 210 бриллиантов общим весом около 1 карата

Безель

Полированный титан, 54 бриллианта общим весом около 0,6 карата, 6 H-образных титановых винтов

Водонепронецаемость

50 м или 5 АТМ

Запас хода

42 часа

Штормовой Улит. №47 — Обманный by Штормовой Улит • A podcast on Anchor

Почти весь подкаст расспрашивали Сергея Гламазду о том, что творилось и творится в VP, 5 минут уделили новостям, но без улиточки никуда! Тайм коды:   [00:00] — Начало [01:10] — Сергей Гламазда! [01:37] — Как Сергей стал CEO Virtus.pro [05:00] — Первое впечатление, знакомство и первые задачи в VP [09:45] — Как вскрылись проблемы [12:15] — В КС и Доте всё было не очень хорошо [13:36] — С чем связаны большие затраты [15:23] — КС состав, что было сделано для изменения результатов? Якиндар, инактив Бустера [23:50] — Якиндар, его трансфер и словарь Гламазды [28:10] — О том, к кому прислушивался Сергей и что решал сам [31:18] — IEM Katowice 2021 [34:38] — Партнёрство с ESL и Blast по CS [37:07] — Медийка ксеров, миниинсайд о контентмейкере [39:15] — Просьба фанатов завезти больше мерча в магазины, ответ Сергея [41:40] — Dota 2, знакомство с составом [43:50] — Как убрали Сейва и Эпилептика и почему их оставили в организации [46:03] — Трансфер Зайца [47:30] — Что было после трансфера [48:71] — Правда про визу Кумана и его замену [49:27] — Возвращение к Эпилептику и Сейву [52:27] — Не испортила ли история с Зайцем отношения с остальными организациями [53:45] — Что было с составом после Лос-Анджелеса (Куман ушёл 4го апреля, я как всегда) [59:15] — Почему не взяли Рамзеса [1:00:20] — Когда решили заменить fn’а и eine на gpk и illias’а [1:02:00] — Переговоры с NaVi и Gambit, игроки заплатили половину за трансфер [1:04:40] — Сколько стоил трансфер illias’а [1:05:40] — Речь про Эпик лигу первого сезона! [1:06:50] — Во сколько раз старые VP получали больше новых [1:09:04] — Почему ушёл nukem (старый менеджер VP), сколько прежнего стафа осталось в VP [1:10:28] — Любовь к молодёжкам [1:14:14] — Оценка выступления VP.P, будущее VP.P в CS [1:16:20] — Сможет ли Гламазда повторить успех новых VP и собрать ещё [1:18:37] — Скомканный анонс VP.P, давление тега на состав [1:21:15] — Что будет, если 2 состава отберутся на инт [1:22:00] — Какая подготовка будет к лану у основного состава [1:26:23] — PUBG, как подписали, чего организация ждёт от состава [1:28:35] — Какие ещё дисциплины будут в VP, правда о PUBG Mobile, Valorant [1:30:34] — VP в LOL в NA [1:31:30] — APEX [1:32:55] — R6, будущее, ожидание от предстоящего чемпионата мира, замены в составе [1:36:16] — Почему расстались с тренером по R6 [1:36:55] — Fortnite [1:37:07] — Прочие фанатские активности [1:38:46] — Как VP следит за здоровьем игроков [1:40:28] — Какое вино любит CEO VP [1:40:48] — САМЫЙ ВАЖНЫЙ ВОПРОС [1:43:21] — Быстрые трансферы [1:45:50] — CS IEM Katowice 2021, анонс DreamHack [1:48:35] — Dota 2. Мэджикал и 322 [1:50:57] — DPC, правила замен и переигровок, наборы команд для фанатов [1:55:07] — Epic League Season 3 [1:55:35] — Слот для тренера в Valorant [1:55:45] — PUBG PGI [1:57:02] — Улиточка Подкаст о киберспорте, самое интересное за неделю. Выходит каждый понедельник в видеоформате на wasd.tv/dailyshow в пол седьмого вечера по Москве. По заявкам желающих выложил тут.   Комментатор / Broadcaster: Владимир «Maelstorm» Кузьминов Twitch.tv: http://www.twitch.tv/maelstorm VK.com: https://vk.com/maelstormone Twitter: https://twitter.com/MaelstormOne Instagram:http://instagram.com/MaelstormOne Стример, аналитик, чемпион дифенса Ярослав «NS» Кузнецов Twitch.tv: https://www.twitch.tv/just_ns VK.com: https://vk.com/follow_ns Twitter: https://twitter.com/just_NS Instagram: https://www.instagram.com/just_ns

В. К. Иванов, “О некорректных задачах”, Матем. Сб. (Н.С.), 61 (103): 2 (1963), 211–223













Эта публикация цитируется в 13 научных статьях (всего в 13 статьях).

О некорректно поставленных задачах

Иванов В.К.

Полный текст: PDF-файл (1508 kB)

Библиографические базы данных:
Поступила: 20.03.1962

Образец цитирования: В. К. Иванов, “О некорректных задачах”, Матем. Сб. (N.S.), 61 (103): 2 (1963), 211–223

Цитирование в формате AMSBIB

\ RBibitem {Iva63}
\ by В. ~ К. ~ Иванов
\ paper О некорректных задачах
\ jour Матем. Сб. (NS)
\ год 1963
\ vol 61 (103)
\ issue 2
\ pages 211--223
\ mathnet {http://mi.mathnet.ru/msb4568}
\ mathscinet {http: // www .ams.org / mathscinet-getitem? mr = 153971}
\ zmath {https: // zbmath.org /? q = an: 0208.16203}

Варианты соединения:

  • http://mi.mathnet.ru/rus/msb4568
  • http://mi.mathnet.ru/rus/msb/v103/i2/p211

    Цитирующие статьи в Google Scholar: Русские цитаты, Цитаты на английском языке
    Статьи по теме в Google Scholar: Русские статьи, Английские статьи

    Эта публикация цитируется в следующих статьях:

    1. В.Ф. Турчин, В. П. Козлов, М. С. Малькевич, “Использование методов математической статистики при решении некорректно поставленных задач”, Докл. Phys. Усп., 13: 6 (1971), 681–703
    2. В.Я. Арсенин, “О некорректно поставленных задачах”, УМН. Обзоры, 31: 6 (1976), 93–107
    3. В. П. Танана, “Об оптимальных алгоритмах для операторных уравнений первого рода с возмущенным оператором”, Матем. СССР-Сб., 33: 2 (1977), 281–297
    4. А. С. Леонов, “О некоторых алгоритмах решения некорректных экстремальных задач”, Матем.СССР-Сб., 57: 1 (1987), 229–242
    5. В. П. Танана, “О сходимости конечномерных приближений регуляризованных решений в теории нелинейных задач”, УМН. (Из. ВУЗ), 42:10 (1998), 64–68
    6. В. П. Танана, “О сходимости регулярных решений нелинейных операционных уравнений”, Сиб. журн. индустр. матем., 6: 3 (2003), 119–133
    7. А. В. Боков, В. П. Танана, “О регулировании нелинейных операционных уравнений”, Вестник ЧелГУ, 2003, № 4, с.7, 5–21
    8. В. В. Васин, “Итерационные процессы типа Фейера в некорректных задачах с прори-информацией”, УМН. (Из. ВУЗ), 53: 2 (2009), 1–20
    9. Е. А. Николаевская, А. Н. Химич, “Оценка погрешности взвешенного решения методом наименьших квадратов с положительно определенными весами”, Ж. вычисл. Математика. Математика. Физ., 49: 3 (2009), 409–417
    10. П. Н. Иваньшин, “Квазирешения обратной краевой задачи аэрогидромеханики”, УМН.(Из. ВУЗ), 57: 5 (2013), 9–19
    11. В. В. Васин, Г. Г. Скорик, “Решение задачи деконволюции в общей постановке”, Тр. Стеклова Математика. (Прил.), 297, доп. 1 (2017), 211–222
    12. М. И. Шимелевич, Е. А. Оборнев, И. Е. Оборнев, Е. А. Родионов, “Алгоритм решения обратной задачи геоэлектрики на основе нейросетевого приближения”, Числ. Анальный. Appl., 11: 4 (2018), 359–371
    13. Танана В.П. О ведении обратной граничной задачи. к последовательному решению двух некорректных задач ”, Сиб.журн. вычисл. матем., 23: 2 (2020), 219–232
  • Количество просмотров:
    Эта страница: 700
    Полный текст: 326
    Первая страница: 1

    Viking Vape VK Соли | СИНИЙ РАЗЗ | Одиночные бутылки 10 мл | 10 мг / 20 мг никотиновых солей — Viking Vape — VK Salts — Никотиновые соли Электронные жидкости

    Доставка и возврат

    Важное уведомление о возврате

    Пожалуйста, внимательно прочтите следующую информацию.Это самое последнее обновление Политики возврата здесь, в BKS Tradeline LTD.

    Если у вас есть какие-либо вопросы или вопросы, свяжитесь с нами по электронной почте или позвоните напрямую.

    Спасибо.

    BKS — Возврат электронных сигарет:

    В BKS для обработки возвратов нам требуется следующее: —

    Из-за увеличения количества возвращаемых исправных товаров и увеличения количества возвращаемых продуктов, которые изначально не были поставлены нами (включая процентную долю ПОДДЕЛЬНЫХ продуктов).Мы придерживаемся строгой политики возврата.

    На всю продукцию, поставляемую BKS Tradeline LTD, распространяется политика возврата в течение 90 дней. Это означает, что в течение первых 90 дней с даты покупки у нас вы можете вернуть любые товары, в которых будут обнаружены производственные дефекты, как описано ниже. Они будут проходить через нашу обычную систему возврата. Если для продукта указано, что гарантийный срок превышает 90 дней, вы должны связаться с нами, прежде чем возвращать нам товары, чтобы мы могли убедиться, что они следуют правильному протоколу.Все, что выходит за рамки этого периода, не может быть решено нами, и мы рекомендуем напрямую связаться с производителем.

    Во-первых, мы просим вас сделать все возможное, чтобы решить любые проблемы, которые могут возникнуть с товарами в магазине, поскольку многие проблемы с наборами электронных сигарет возникают из-за ошибки пользователя или необходимости простой замены катушки.

    • Подробный список возвращаемых элементов, включая описание неисправности каждого элемента.
    • Полная упаковка (включая рукава с серийными номерами), включая все компоненты, поставляемые с устройством i.e зарядные кабели (расходные материалы исключены, если только неисправность не возникает из-за состояния D.O.P / неиспользованный).
    • Позвоните / напишите по электронной почте, чтобы подтвердить, что есть предметы, которые нужно вернуть. Это наша стандартная практика, поскольку мы также можем посоветовать или помочь по телефону.
    • Если возможно; квитанция об исходной дате продажи, которая используется для подтверждения того, что устройство находится в пределах гарантийного срока производителя.
    • Проверьте, является ли товар подлинным, посмотрите и сравните с текущим товаром в вашем магазине.Некоторые товары покупаются и меняются с хорошей имитацией, но все еще поддельные товары, которые не принимаются в качестве возврата. Это так, даже если мы поставляем обратно в оригинальной упаковке.
    • Убедитесь, что неисправность не возникла в результате неправильного использования пользователем. Например, для сухого обжига катушка не распространяется.
    • Катушки или расходные материалы не покрываются как единое целое просто из-за характера изделия.

    Мы стремимся обработать все отправления в течение 1 недели с момента получения, однако в периоды занятости это может занять немного больше времени.Все возвраты будут иметь полное разрешение в течение 30 дней. Обработка любых полученных возвратов, которые не соответствуют вышеуказанным требованиям, займет больше времени из-за того, что потребуется больше времени, или это может означать, что мы не можем обработать товар. В этом случае они по умолчанию будут возвращены вам при следующем заказе.

    Мы стараемся помочь, где это возможно, получить полное разрешение, но из-за политики производителя мы ограничены тем, что мы можем предложить.

    Все товары, которые были признаны ошибочными, будут немедленно выданы с кредитным авизо.Это сделано для того, чтобы у вас была полная гибкость в том, как вы можете его использовать: либо вычтите стоимость вашего следующего заказа, либо предоставьте вашему клиенту возможность выбрать другое устройство, а не получить точную замену.

    Убедитесь, что ваши клиенты осведомлены о том, что они несут ответственность за поддержание своего устройства в хорошем рабочем состоянии и что любые повреждения в результате их использования не покрываются гарантией производителя.

    Мы не можем предложить возврат средств за товары, попадающие в эту категорию, однако, если ваша политика возврата в магазине отличается, это остается на ваше усмотрение.

    К сожалению, мы не можем предложить бесплатные почтовые услуги по возврату дефектных товаров, так как мы уже предлагаем покрыть и субсидировать курьерские сборы по любым подходящим заказам.

    BKS — Возврат в головной мастерской:

    В BKS любой предмет, который считается головным, будет оцениваться в индивидуальном порядке. Это обсуждается либо по электронной почте, либо по телефону.

    Если вы получили товар, который неисправен или сломан, мы можем просто потребовать его вернуть или выбросить. Кредит будет предоставлен в любом случае. В случае поломок, фотографические доказательства любых повреждений ДОЛЖНЫ быть отправлены нам в течение 3 ДНЕЙ ПОЛУЧЕНИЯ заказа. Любые претензии, выходящие за рамки этого, будут обрабатываться по нашему усмотрению, это связано с требованием возврата средств от курьерской службы — у нас есть примерно 5 рабочих дней, чтобы подать претензию, и нам нужно время, чтобы обработать ее с нашей стороны.

    Опять же, никакие предметы расходного характера не будут покрываться из-за характера предмета.

    Размещая любые будущие заказы, вы соглашаетесь с вышеуказанными условиями ведения бизнеса.

    Мы сверились с нашими местными торговыми стандартами, и если вы сомневаетесь в том, что товар будет возвращен вам вашим клиентом, вы имеете полное право отказать в возврате или обмене до тех пор, пока товары не будут проверены на подлинность / неправильное использование / вмешательство и т. Д. .Вы также можете сообщить об этом своему клиенту, так как вам нужно дать разумное количество времени для проведения этого расследования от вашего имени.

    Мы надеемся, что вы все понимаете наши причины для принятия вышеуказанных мер. Если у вас возникнут какие-либо вопросы, обязательно позвоните нам.

    Ни один из продуктов не предназначен для использования с запрещенными веществами. Любое такое использование будет ПРОТИВ ЗАКОНА в рамках неправомерного использования Закона о наркотиках. Любые предметы, которые были загрязнены такими веществами, не подлежат возврату нам здесь, в BKS.Вы * можете * по-прежнему иметь право на возмещение, но это зависит от конкретной ситуации. Если вы не уверены, позвоните нам по телефону 01206 868999.

    С уважением

    БКС ТРЕЙДЛАЙН ЛТД

    Контрольный список продаж —

    Объясните своему покупателю, как использовать его новую покупку; это вызовет меньше проблем как для вас, так и для нас.

    Объясните, как использование более качественной жидкости принесет им пользу и как соотношение VG / PG повлияет на их резервуар, то есть 50/50 будет тоньше и может вызвать утечку / просачивание в резервуарах некоторых конструкций.

    Когда дело доходит до зарядки, объясните, чем они могут и что нельзя использовать для зарядки. Мы часто слышим об использовании зарядных устройств высокой мощности, например зарядных устройств для мобильных телефонов. Это может вызвать повреждение электрических устройств.

    НИКОГДА не оставляйте мод заряженным на ночь.

    Объясните, что катушки одноразовые и их необходимо регулярно заменять. Срок службы змеевика сильно варьируется в зависимости от использования, типа жидкости, продолжительности вейпинга и настроек, в которых используется устройство. Убедитесь, что вы поставляете правильные сменные катушки, подача катушек с сопротивлением 0,25 Ом ко рту и легким — не идеальный ход!

    Уточните, что перед использованием змеевики необходимо заправить.

    Никогда не превышают максимальную выходную мощность для своего бака / змеевика.

    Никогда не используйте никелевую катушку в моделях без Т / С.

    Никогда не используйте канталовую катушку в режиме T / C, когда T / C включен.

    Никогда неправильно вставьте аккумулятор.

    Никогда не оставляйте незакрепленную батарею в кармане вместе с ключами, монетами и т. Д.

    Всегда заменяйте поврежденный аккумулятор, даже если у него есть лишь незначительные повреждения корпуса.

    Предложите адаптировать их вейпинг либо с использованием альтернативного капельного наконечника с другим отверстием или из другого материала, и, конечно же, выберите правильную мг жидкости для клиента.Существуют сотни вкусовых профилей, которые подойдут любому, будь то новичок или опытный вейпер.

    Посоветуйте клиентам прочитать инструкции в дополнение к сообщению им вышеуказанной информации.

    Mech Mods и RDA предназначены только для опытных пользователей. (Те, кто разбирается в Законе Ома и являются компетентными разработчиками электронных сигарет).

    Если вам нужна помощь или совет, пожалуйста, свяжитесь с нами, мы здесь, чтобы помочь.Ознакомьтесь с информацией о своих продуктах и ​​/ или посетите YouTube, чтобы получить дополнительную помощь.

    Как доехать до Vkns Gym в Benito Juárez на автобусе или поезде

    Общественный транспорт до спортзала Vkns в Benito Juárez

    Не знаете, как доехать до Vkns Gym в Benito Juárez, México? Moovit поможет вам найти лучший способ добраться до Vkns Gym от ближайшей остановки общественного транспорта, используя пошаговые инструкции.

    Moovit предоставляет бесплатные карты и маршруты в реальном времени, которые помогут вам сориентироваться в вашем городе. Открывайте расписания, маршруты, расписания и узнавайте, сколько займет дорога до Спортзал Вкнс с учетом данных Реального Времени.

    Ищете остановку или станцию ​​около Vkns Gym? Проверьте список ближайших остановок к пункту назначения: Канал де Мирамонтес; Esc.Военно-морской флот — Мирамонтес; Canal de Miramontes — Мальвас; Канал де Мирамонтес — Кальц. де лас Бомбас; Жирасоли; Вилла Копа; Канал де Мирамонтес — Рамон Арриага; Registro Federal.

    Вы можете доехать до Vkns Gym на автобусе или поезде. У этих линий и маршрутов есть остановки поблизости: Автобус: RUTA 29, RUTA 81 Поезд: TL

    Хотите узнать, есть ли другой маршрут, который приведет вас туда раньше? Moovit поможет вам найти альтернативные маршруты или время.Получите инструкции, как легко доехать до или от Vkns Gym с помощью приложения или сайте Moovit.

    С нами добраться до Vkns Gym проще простого, поэтому более 930 млн. Пользователей, включая жителей Benito Juárez, доверяют Moovit как лучшему транспортному приложению. Вам не нужно загружать отдельное приложение для автобуса или поезд. Moovit — ваше универсальное транспортное приложение, которое поможет вам узнать самое лучшее из доступных расписаний автобусов и поездов.

    VK neemt spoorvervoer over, NS-dochter Abellio opgelucht

    Alle concessies zijn opgeschort en de overheid neemt de risico’s en inkomsten van de verschillende vervoersbedrijven overneemt, maakte het Britse Ministerie for Transport maandag bekend.

    Met de maatregel wil de Britse regering garanderen dat mensen met een vitaal beroep, zoals zorgpersoneel en werknemers die actief zijn in de voedselketen, met de trein kunnen blijven reizen. Andere reizigers zijn niet langer welkom.

    Миндер-рейцигеры

    Door de corona-uitbraak zaten al veel Britten noodgedwongen thuis. Hierdoor is het aantal reizigers встретил bijna driekwart gedaald, aldus de Britse regering. Sommige vervoerders spreken van een daling van wel 90 procent.

    Volgens de Britse regering является исходным узлом, извлекающим выгоду из van de belangrijke spoorsector zoveel mogelijk te beperken. De maatregel kost veel geld, maar een faillissement van een of meerdere vervoerders zou uiteindelijk meer onrust en hogere kosten met zich meebrengen, aldus de Britse kroon.

    Либерализм

    В Нидерландах в подростковом возрасте ребенок является постоянным лицом на каждый день в городе Веренигд Конинкрийк (ВК) и желает лучшего.Ruim twintig verschillende aanbieders uit verschillende landen zijn er actief, встретил ряд уступок.

    Ен ван хен — это Абеллио. Het dochterbedrijf van de NS является opgelucht над de Britse maatregel. «Ситуация в Веренигд Конинкрийк — это нигде, это система, которая взорвется от 80 до 90 профессиональных наблюдателей», — сказал главный тренер Берт Грёневеген в ее офисе в NRC. «У нас было все, что нужно для этого.«

    ‘Tijdelijke maatregel’

    Фургон национализируется по краям. «Dit is een tijdelijke maatregel om het risico weg te halen bij private partijen», Альдус Гроеневеген. «Мы blijven zelfstandig, de concessies blijven в целости и сохранности».

    Абеллио, этот район действия находится в Дуйтсланде, недалеко от концессий Британии, недалеко от Ливерпуля. Dagelijks vervoert Albellio ruim 800 000 британских рейзигеров, цена за поездку на автобус. Ter vergelijking: в Нидерландах maken ongeveer een miljoen mensen gebruik van de trein.De helft van de omzet van NS komt uit het buitenland.

    ; oekoh; z; EktK ftu e [Zb wzi {o; a [dk No / vK dk t / otk ns /;?; AB 201 …

    ; oekoh ; oekoh ; z; EktK ; z; EktK ftu < strong> ftu e [ Zb e [ Zb wzi {o wzi {o; a [ dk ; a [ dk Нет / vK Нет / vK < / strong> dk dk t / otk t / otk ns / нс /;?; aB ;?; aB 201 201 1 201 ftu ftu j’D j’D tkb / tkb / dk yb / dk yb / bJh bJh wzi {o wzi {o; a [ dk ; a [ dk ; hNK; hNK S. Нет I ns titute Name Trades One Year Distt. Амритсар (1) 1 Двухгодичное зачисление в сессию 201 1 1. АМРИЦАР, (W) B.B.B.T. Повышение уровня 96 96 C.O.P.A. 2 (20) 2 (20) CS&E TTC 2 (40) 2 (40) NCVT Cutting & Sewing 1 (16) 1 (16) SCVT Cutting & Sewing 2 (16) 2 (16) NCVT Emb. И Н. Работа 1 (16) 1 (16) СКВТ наб. & N. Работа 2 (16) 2 (16) Фрукты и овощи 1 (16) 1 (16) Уход за волосами и кожей 1 (16) 1 (16) Секретарская практика 1 (16) 1 (16) Steno Punjabi 2 (20 ) 2 (20) Электроника мех.2 (16) 1 (16) IT & ESM 2 (16) 1 (16) 2. AMRITSAR. B.B.B.T. Туризм 96 96 Плотник 1 (16) 00 Оператор по переработке пластмасс 1 (16) 1 (16) Steno English 2 (16) 2 (16) Steno Punjabi 1 (20) 1 (20) Steno Hindi 1 (16) 1 (16) Сварщик (газовый и электрический) 2 (12) 1 (12) Оператор станка 1 (16) 1 (16) Формовщик 2 (16) 00 SCVT Co ns umer Electronics 2 (20) 00 Тернер 3 ( 12) 1 (16) Чертежник Механик .. 2 (16) 1 (16) Чертежник Гражданский 2 (16) 00 Электрик 6 (16) 1 (16) Слесарь 2 (16) 1 (16) Механизм. Автомобиль 3 (16) 2 (16) мех.Ref. & AC 2 (16) 1 (16) Главный маляр 1 (16) 1 (16) Wireman 2 (16) 2 (16) 3. AJNALA Cutting & Sewing 1 (16) 1 (16) Сварщик (газовый и электрический) 2 (12) 2 (12) Электрик 2 (16) 2 (16)

    Безопасность, переносимость и эффективность вилтоларсена у мальчиков с мышечной дистрофией Дюшенна, подверженной пропуску экзона 53: рандомизированное клиническое испытание фазы 2 | Генетика и геномика | JAMA Neurology

    Ключевые моменты

    Вопрос Каковы безопасность, переносимость и эффективность вилтоларсена у мальчиков с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД), поддающихся пропуску экзона 53?

    Выводы Результаты этого 4-недельного рандомизированного клинического исследования безопасности с последующим 20-недельным открытым периодом лечения у 16 ​​пациентов с МДД показали значительную лекарственную продукцию дистрофина в обеих группах вилтоларсена (40 мг / кг в неделю и 80 мг / кг. неделя) после 20-24 недель лечения.Проведенные по времени функциональные тесты подтвердили клиническое улучшение, связанное с лечением, и вилтоларсен хорошо переносился.

    Значение Вилтоларсен может предоставить новый терапевтический вариант для пациентов с МДД, подверженных пропуску экзона 53.

    Важность Остается неудовлетворенной потребность в безопасных и эффективных методах лечения мышечной дистрофии Дюшенна (МДД). На сегодняшний день доступно ограниченное количество средств, устраняющих основную причину заболевания.

    Объектив Оценить безопасность, переносимость и эффективность вилтоларсена, нового антисмыслового олигонуклеотида, у пациентов с МДД, подверженных пропуску экзона 53.

    Дизайн, обстановка и участники Это исследование фазы 2 представляло собой 4-недельное рандомизированное клиническое испытание на безопасность, за которым последовал 20-недельный открытый период лечения пациентов с МДД в ​​возрасте от 4 до 9 лет с пропуском экзона 53. Чтобы набрать 16 участников, по 8 участников в каждой из двух дозовых когорт, 17 участников были отобраны.Набор в исследование произошел в период с 16 декабря 2016 г. по 17 августа 2017 г. на сайтах в США и Канаде. Данные собирались с декабря 2016 года по февраль 2018 года, а данные анализировались с апреля 2018 года по май 2019 года.

    Вмешательства Участники получали 40 мг / кг (низкая доза) или 80 мг / кг (высокая доза) вилтоларсена в виде еженедельной внутривенной инфузии.

    Основные результаты и мероприятия Основные результаты исследования включали безопасность, переносимость и выработку белка дистрофина de novo, измеренную с помощью вестерн-блоттинга в мышцах двуглавой мышцы участников.Вторичные результаты включали дополнительную оценку мРНК дистрофина и продукции белка, а также клинической силы и функции мышц.

    Результаты Из 16 включенных мальчиков с МДД 15 (94%) были белыми, а средний возраст (СО) составлял 7,4 (1,8) года. После 20–24 недель лечения в обеих группах доз вилтоларсена наблюдалась значительная продукция дистрофина, вызванная лекарственными средствами (40 мг / кг в неделю: среднее [диапазон] 5,7% [3,2-10,3] нормы; 80 мг / кг в неделю: среднее [диапазон] 5.9% [1,1-14,4] нормы). Вилтоларсен хорошо переносился; побочных эффектов, возникших в связи с лечением, не потребовалось снижения дозы, прерывания или отмены исследуемого препарата. Во время исследования серьезных нежелательных явлений или летальных исходов не было. По сравнению с 65 контрольными группами, подобранными по возрасту и лечению, у всех 16 участников, получавших вилтоларсен, были выявлены значительные улучшения во временных функциональных тестах по сравнению с исходным уровнем, включая время нахождения в положении лежа на спине (вилтоларсен: -0,19 с; контроль: 0,66 с), время бегать / ходить 10 м (вилтоларсен: 0.23 м / с; контроль: -0,04 м / с) и тест 6-минутной ходьбы (вилтоларсен: 28,9 м; контроль: -65,3 м) при посещении на 25 неделе.

    Выводы и актуальность Наблюдалось системное лечение участников с МДД с помощью вилтоларсена, индуцированного выработкой дистрофина de novo, и клиническое улучшение временных функциональных тестов.

    Регистрация пробной версии Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT02740972

    Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) — это Х-сцепленное заболевание, поражающее примерно 1 из 3500-5000 живорожденных мальчиков. 1 -3 Прогрессирующая слабость и дегенерация скелетных мышц вызваны отсутствием функционального белка дистрофина, вторичным по отношению к вариантам с потерей функции в гене DMD. 1 , 4 Пациенты с МДД обычно имеют уровень дистрофина менее 3% от нормы. 5 Дефицит дистрофина при МДД приводит к прогрессирующей инвалидности и ранней смерти из-за дыхательной недостаточности и сердечной дисфункции. 1 , 6 Пациенты с мышечной дистрофией Беккера (МПК) демонстрируют делеции в рамке считывания при МДД, которые позволяют продуцировать частично функциональный усеченный дистрофин с более поздним началом, меньшей тяжестью и более медленным прогрессированием заболевания по сравнению с пациентами с МДД. 7

    Современные методы лечения МДД в ​​основном назначаются для снятия симптомов. 6 , 8 Терапия с пропуском экзонов может частично восстановить уровни функционального дистрофина. 9 В этом подходе используются антисмысловые олигонуклеотиды для изменения сплайсинга РНК путем принудительного исключения экзона, соседнего с вариантом DMD. 9 Это преобразовывает вариант DMD вне рамки считывания в BMD-подобную делецию в рамке считывания, что приводит к продукции усеченного белка дистрофина, аналогичного пациентам с BMD. 7 , 9

    Вилтоларсен, фосфородиамидатный морфолиноолигомер, был разработан для лечения пациентов с вариантами МДД, поддающимися пропуску экзона 53. 10 Пропуск экзона 53 возможен примерно у 8-10% пациентов, включая пациентов с делециями в экзонах 45-52, 47-52, 48-52, 49-52, 50-52 и 52. 4 , 11 В доклинических исследованиях было показано, что вилтоларсен сильно способствует дозозависимому пропуску экзона 53 во время сплайсинга пре-мРНК и повышению уровня белка дистрофина. 10 , 11

    Недавние исследования сообщили об эффективности и безопасности вилтоларсена у амбулаторных и стационарных пациентов с МДД. 10 Здесь мы сообщаем о результатах 2 фазы 24-недельного рандомизированного клинического исследования, разработанного для оценки эффективности, безопасности и переносимости двух дозировок вилтоларсена у мальчиков с МДД в ​​возрасте от 4 до 9 лет.

    Протокол испытания был одобрен комиссией по этике каждого участвующего рекрутингового центра, и его можно найти в Приложении 1.Перед проведением любых процедур, связанных с исследованием, участник предоставил письменное или устное информированное согласие, соответствующее возрасту и статусу развития, а родитель или законный опекун участника предоставил письменное информированное согласие и / или разрешение HIPAA. Исследование было проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и Положениями о надлежащей клинической практике. Деятельность контролировалась независимой комиссией по мониторингу данных и безопасности.

    участника были набраны из 6 сайтов в Северной Америке (5 в США и 1 в Канаде).Подходящими участниками были мальчики в возрасте от 4 до 9 лет с подтвержденным диагнозом МДД, поддающегося пропуску экзона 53. Участники имели нормальные результаты лабораторных тестов на клиническую безопасность (с учетом обнаружения МДД), были амбулаторными и могли пройти время, необходимое для того, чтобы стоять на спине, время для бега / ходьбы на 10 м и время для подъема по 4 ступеням при обследовании. Участники принимали стабильную дозу глюкокортикоидов в течение 3 месяцев или более до включения в исследование и на протяжении всего исследования. Участники были исключены, если они соответствовали любому из следующих критериев при скрининге: острое заболевание, определенное исследователем места (обычно инфекция верхних дыхательных путей, гастроэнтерит или любое лихорадочное заболевание) за 4 недели до первой дозы, признаки симптоматической кардиомиопатии, тяжелая аллергия. или гиперчувствительность к исследуемому препарату, серьезные поведенческие или когнитивные проблемы, любые медицинские данные, которые могут сделать участие небезопасным или ухудшить оценку результатов исследования или проведения исследования в соответствии с мнением исследователя, прием любого другого исследуемого препарата в настоящее время или в предыдущие 3 месяца , операция в предыдущие 3 месяца или запланированная во время исследования, предыдущее участие в исследовании, которое включало введение вилтоларсена, или положительные результаты теста на антиген гепатита В, антитела к гепатиту С или антитела к ВИЧ.Группа внешних компараторов для оценки функции и силы по времени была предоставлена ​​Совместной международной группой нейромышечных исследований (CINRG) по исследованию естественной истории Дюшенна (DNHS) и соответствовала ключевым критериям включения, включая возраст, функциональный статус, географическое положение и статус лечения глюкокортикоидами. . 12 , 13

    Эта фаза 2, многоцентровое, 2-периодное рандомизированное рандомизированное клиническое исследование с подбора дозы низкой дозы (40 мг / кг в неделю) и высокой дозы (80 мг / кг в неделю) было проведено у участников с МДД, поддающихся лечению. экзон 53 пропускался с 8 участниками в каждой дозовой когорте.Когорта низких доз вилтоларсена была полностью включена в группу до включения в группу высоких доз вилтоларсена; участники и исследовательские группы были проинформированы о дозовой когорте. В обеих когортах перед первым введением исследуемого препарата были выполнены скрининг участников, клиническая оценка и исходная биопсия скелетных мышц (рисунок в Приложении 2).

    Первый период исследования, который соответствовал первым 4 неделям лечения после включения в исследование, был двойным слепым и плацебо-контролируемым.Участники обеих дозированных когорт были рандомизированы 3: 1 для приема вилтоларсена или плацебо. Рандомизация была основана на перестановках блоков, созданных неослепленным статистиком и поддерживаемых Ксеримисом. В когорте с низкими дозами между первоначальным приемом каждого из первых 4 участников требовалась минимум 1 неделя для контроля безопасности. После того, как четвертый участник получил начальную дозу, остальные участники могли получить лечение. После завершения первых 4 недель для всех участников в когорте с низкими дозами результаты безопасности оценивались руководителем исследования, медицинским наблюдателем, комиссией по мониторингу данных и безопасности и спонсором до начала рандомизации в когорте с высокими дозами.Такая же недельная задержка между первоначальным введением дозы для каждого из первых 4 участников наблюдалась для когорты высоких доз, за ​​исключением того, что второй участник в этой когорте не прошел скрининг, поэтому не было 1-недельной задержки в дозировании между участниками 3 и 4.

    Второй период исследования для каждого участника начался на 5-й неделе. В течение этого периода все участники получали вилтоларсен в соответствии с дозой их когорты в течение 20-недельного открытого периода лечения. Лечение проводилось путем часовой внутривенной инфузии один раз в неделю на протяжении всего исследования.Исследуемый препарат был упакован, промаркирован и распространен в исследовательских центрах Xerimis. После завершения 24-недельного периода лечения каждому участнику была проведена биопсия скелетных мышц после лечения, и он был допущен к участию в открытом расширенном исследовании. 14

    Для анализа индукции дистрофина были взяты биопсии из двуглавой мышцы на исходном уровне и другой двуглавой мышцы после 24 недель лечения. Образцы мышц были мгновенно заморожены и доставлены в центральную лабораторию.Все лабораторные исследователи оставались слепыми к идентификации образцов. Индукцию дистрофина оценивали с помощью вестерн-блоттинга, полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (RT-PCR), масс-спектрометрии (MS) и иммунофлуоресценции (IF) окрашивания с использованием недавно описанных методов (eMethods в Приложении 2). 2

    Первичные результаты исследования включали безопасность, переносимость и фармакокинетику (сообщать отдельно) низкой дозы (40 мг / кг в неделю) и высокой дозы (80 мг / кг в неделю) у амбулаторных мальчиков с МДД.Безопасность оценивалась у участников, получавших 1 дозу вилтоларсена или более, по возникновению нежелательных явлений (НЯ), серьезных НЯ, лабораторным параметрам, показателям жизненно важных функций и результатам физикального обследования при посещении или контакте с участниками, как определено протоколом исследования. Нежелательные явления, возникшие в результате лечения, были закодированы по классам системного органа и предпочтительному термину согласно Медицинскому словарю по регулирующей деятельности. Степень тяжести оценивалась в соответствии с критериями общей терминологии для оценки нежелательных явлений.Продукция мышечного дистрофина оценивалась как продукция белка с помощью вестерн-блоттинга для первичного результата эффективности исследования и как сплайсинг мРНК дистрофина при RT-PCR, продукция белка дистрофина при MS и локализация дистрофина при окрашивании IF для вторичных результатов эффективности исследования.

    Дополнительными вторичными результатами эффективности были оценки общих моторных навыков с помощью временных функциональных тестов, включая время стоять на спине, время бега / ходьбы на 10 м, время подъема на 4 ступеньки, амбулаторное обследование North Star и тест 6-минутной ходьбы, а также количественное мышечное тестирование.Эти исходы сравнивали с подобранной контрольной группой естественной истории из CINRG DNHS. 13

    Размер выборки учитывался как для категориальных исходов (например, НЯ), так и для непрерывных переменных (например, процентного содержания нормального дистрофина и лабораторных переменных безопасности). Размер выборки был рассчитан так, чтобы быть достаточно большим, чтобы наблюдать 1 или несколько НЯ с базовой частотой 10% или выше с вероятностью более 80%. Для непрерывных переменных вероятность обнаружения любого различия равнялась 80%.1 SD или более и 90% мощности для обнаружения различий в 2,4 SD или более между комбинированными группами плацебо и любыми дозированными группами при контроле двусторонней ошибки типа I 0,05. Сравнение комбинированных групп лечения и комбинированных групп плацебо в исследовании имело мощность 80% для обнаружения различий в 1,75 SD и 90% для обнаружения различий в 2,0 SD.

    Оценка безопасности и воздействия включала всех рандомизированных участников, получивших 1 или более доз исследуемого продукта. Оценки эффективности проводились у рандомизированных участников, которые получили 1 или более доз исследуемого продукта, прошли базовую оценку и 1 или несколько оценок эффективности после базового уровня.

    Все 16 рандомизированных участников были включены в наборы для анализа безопасности и эффективности. Все статистические тесты были выполнены с уровнем значимости 0,05 без поправки на множественные сравнения или множественные результаты. Статистически значимые изменения в процентах нормального продуцирования дистрофина внутри дозированных групп и с обеими комбинированными дозированными группами, измеренные с помощью вестерн-блоттинга, МС, IF-окрашивания и ОТ-ПЦР, оценивали с использованием двусторонних тестов t . Анализ временных функциональных тестов и мышечной силы в исследуемой популяции проводился с помощью двухсторонних парных тестов t .Сравнение исследуемой популяции и популяции CINRG DNHS проводилось с использованием линейной модели со смешанными эффектами. Статистический анализ проводился с использованием SAS версии 9.4 (Институт SAS).

    В период с декабря 2016 г. по август 2017 г. в исследовании приняли участие 16 участников (рис. 1). Из 16 включенных мальчиков с МДД 15 (94%) были белыми, а средний возраст (СО) составлял 7,4 (1,8) года. Восемь участников были рандомизированы в каждую когорту доз (группы низкой дозы [40 мг / кг в неделю] и группы высокой дозы [80 мг / кг в неделю] вилтоларсена) в течение начального 4-недельного периода исследования: 6 участников — вилтоларсен и 2 к плацебо.Однако из-за ошибки рандомизации в когорте высоких доз 5 участников получали вилтоларсен в высоких дозах, а 3 участника получали плацебо. В течение 20-недельного открытого периода лечения все участники получали вилтоларсен в соответствии с дозой их когорты (см. Рисунок в Приложении 2). Все 16 рандомизированных участников завершили лечение. В целом участники в 2 дозовых группах были сбалансированы по исходным характеристикам (таблица 1). У всех участников были делеции, охватывающие несколько экзонов, которые можно было пропустить через экзон 53 (таблица 1 в Приложении 2).

    Что касается общих исходных характеристик, 65 участников из группы внешнего сравнения, данные которых были взяты из CINRG DNHS, были сопоставлены с участниками, получавшими вилтоларсен (таблица 1). В группу CINRG DNHS вошли 9 пациентов с МДД, подверженных пропуску экзона 53, и 56 пациентов с МДД с вариантами пропуска делеций без экзона 53 (eTable 1 в Приложении 2).

    Исходные биопсии мышц показали неопределяемые или низкие уровни дистрофина с помощью вестерн-блоттинга в обеих группах дозирования, что согласуется с диагнозом МДД (рис. 2А).Когда дистрофин был нормализован до тяжелой цепи миозина, когорты с низкой и высокой дозой вилтоларсена показали средний (SD) процент нормальных уровней дистрофина 0,3% (0,1%) и 0,6% (0,8%), соответственно (Рисунок 2B). (eТаблица 2 в Приложении 2). Все участники показали значительное увеличение содержания дистрофина в биопсиях после 25-й недели после лечения, как было измерено с помощью вестерн-блоттинга. Участники показали средний (SD) процент нормальных уровней дистрофина 5,7% (2,4%) в когорте низких доз и 5.9% (4,5%) в когорте высоких доз. Аналогичные результаты были также получены, когда уровни белка дистрофина были нормализованы до α-актинина (таблица 2 в Приложении 2). Значительная разница между исходной биопсией и биопсией после лечения наблюдалась в обеих группах лечения (когорта с низкими дозами вилтоларсена: изменение от исходного уровня, нормализованное до тяжелой цепи миозина, 5,4%; P <0,001; когорта с высокими дозами вилтоларсена: отклонение от исходного уровня, нормализованное. тяжелой цепи миозина, 5,3%; P = 0,01).

    Вторичные результаты включали оценку мРНК мышечного дистрофина и продукции белка по локализации MS и IF.В обеих дозированных группах биопсия мышц перед лечением показала, что 100% транскриптов мРНК выходят за рамки рамки. В биопсиях после лечения у всех участников был выявлен пропуск экзона 53, вызванный вилтоларсеном, что привело к высокой доле транскриптов мРНК в рамке считывания (рис. 2С) (таблица 2 в Приложении 2). При сравнении пропуска экзонов после лечения между группами с низкой и высокой дозой наблюдался значительный эффект дозы. При использовании МС различия от исходного уровня для групп с низкой и высокой дозой и для всей группы были значительными; однако значительных различий между группами не наблюдалось.Дистрофин, индуцированный вилтоларсеном, был замечен при окрашивании IF со значительным увеличением процента дистрофин-положительных миофибрилл в биоптатах после лечения в обеих группах дозирования (Рисунок 2D) (eTable 2 в Приложении 2). Значительный дозовый эффект наблюдался между группами с низкой и высокой дозой.

    Сравнение показателей индукции дистрофина продемонстрировало соответствие между 4 критериями оценки (вестерн-блоттинг, ОТ-ПЦР, МС и IF-окрашивание). Участники, у которых наблюдались самые высокие уровни дистрофина при Вестерн-блоттинге, также обычно демонстрировали самые высокие уровни пропуска РНК, дистрофина при РС и процент дистрофин-положительных миофибрилл при окрашивании IF.

    Прогресс заболевания измерялся с помощью временных функциональных тестов и оценки мышечной силы. Сравнение участников, получавших вилтоларсен, с 65 пациентами из контрольной группы с естественным анамнезом, сопоставимым по возрасту и лечению, из CINRG DNHS продемонстрировало доказательства клинической пользы лечения вилтоларсеном (рис. 3). Участники, получавшие вилтоларсен, показали улучшение или стабилизацию функции в течение 25-недельного периода, тогда как группа внешнего компаратора CINRG DNHS продемонстрировала снижение всех временных функциональных тестов, за исключением времени для подъема на 4 ступеньки.Скорость бега / ходьбы на 10 м в тесте значительно улучшилась у участников, получавших вилтоларсен, на 13 и 25 неделе по сравнению со снижением в контрольной группе из CINRG DNHS (изменение на 25 неделе по сравнению с исходным уровнем: вилтоларсен, 0,23 м / с; контроль, −0,04 м / с). Тест с 6-минутной ходьбой показал значительное улучшение на 25-й неделе у участников, получавших вилтоларсен, тогда как результаты контроля CINRG DNHS за тот же период снизились (изменение на 25-й неделе по сравнению с исходным уровнем: вилтоларсен, 28,9 м; контроль, -65.3 м). Наблюдались значительные улучшения во времени вставания из положения лежа на спине (изменение через 25 недель по сравнению с исходным уровнем: вилтоларсен, -0,19 с; контроль, 0,66 с). Время, необходимое для того, чтобы встать после теста лежа на спине, и время, необходимое для подъема по 4 ступеням, а также тест North Star Ambulatory Assessment также показали улучшение или стабилизацию, но различия между лечением вилтоларсеном и контролем внешнего компаратора не были значительными. Измерения силы мышц с помощью изометрического тестирования не показали различий между участниками, получавшими вилтоларсен, и контрольной группой внешнего компаратора CINRG DNHS.

    В целом, 15 из 16 участников (94%) испытали НЯ, вызванные лечением (таблица 2). Серьезных НЯ, возникших в связи с лечением, не было (таблица 2). Возникшие в связи с лечением НЯ не потребовали снижения дозы, прерывания или прекращения приема исследуемого препарата, и о случаях смерти не сообщалось. Большинство участников с НЯ, возникшими в результате лечения, выздоровели к концу исследования. У 2 участников с неразрешенными НЯ оба явления были умеренными. У трех участников были реакции в месте инъекции; все были легкими и разрешились в день начала.По оценке исследователей, НЯ, возникшие в результате лечения, не были связаны с исследуемым препаратом. В течение первого периода исследования не было зарегистрировано ни одного возникшего в результате лечения НЯ более чем у 1 участника. Наиболее частыми НЯ, возникшими в результате лечения во втором периоде исследования, были кашель (по 2 участника в каждой группе доз) и назофарингит (4 участника в группе с высокими дозами). Во втором периоде исследования диарея и рвота наблюдались у 2 участников.

    Никаких изменений по сравнению с исходным уровнем в клинических лабораторных показателях крови и мочи не было клинически значимым.Значения креатинкиназы в сыворотке были повышены и сильно варьировали, как и ожидалось при МДД.

    Здесь мы сообщаем, что системное лечение пациентов с МДД, подверженных пропуску экзона 53 с помощью вилтоларсена, вызывало значительную продукцию дистрофина de novo и продемонстрировало клиническое улучшение временных функциональных тестов по сравнению с подобранной исторической контрольной группой. Производство дистрофина de novo признано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в качестве суррогатного результата для утверждения лекарства от МДД. 15 Участники исследования, получавшие вилтоларсен, демонстрировали значительно повышенную экспрессию дистрофина на 25-й неделе, по данным вестерн-блоттинга, со средним (SD) уровнем дистрофина 5,7% (2,4%) в группе с низкой дозой и 5,9% (4,5%) в группе. группа высоких доз. Хотя прямые сравнения между исследованиями провести невозможно, уровни дистрофина, вызванные вилтоларсеном, являются самыми высокими на сегодняшний день в клинических испытаниях методов лечения с пропуском экзонов. 16 , 17 Кроме того, значительное увеличение уровней дистрофина, индуцированного вилтоларсеном, также наблюдалось при измерении количественным определением MS и локализацией IF.

    Было показано, что у пациентов с МДД и МПК уровни дистрофина частично коррелируют с клинической тяжестью. 5 , 18 , 19 Более мягкий клинический фенотип МПК может быть связан с уровнем дистрофина всего 3%. 5 , 18 В недавних исследованиях биопсии мышц у пациентов с МПК, пациентов с МДД и здоровых людей в контрольной группе умеренно более высокие уровни дистрофина (от 2% до 7% от нормы) были связаны с лучшим функциональным результатом с более старым возрастом потери. передвижения по сравнению с другими пациентами с МДД. 19 -22 Эти данные предполагают, что уровни дистрофина всего лишь 2% от нормы связаны с лучшими функциональными результатами. В текущем исследовании 15 из 16 участников (94%), получавших вилтоларсен, достигли уровня дистрофина более 2% от нормы, а 14 из 16 (88%) достигли уровня более 3% от нормы.

    Раннее лечение МДД важно для улучшения клинических результатов. 23 , 24 Хотя считается, что восстановление некоторого количества дистрофина с помощью терапии с пропуском экзонов замедляет прогрессирование заболевания, оно не может восстановить уже утраченные мышцы. 4 , 25 Пациенты с МДД способны восстанавливать мышечную ткань в раннем возрасте; однако по мере прогрессирования заболевания мышечные волокна замещаются жировой и волокнистой соединительной тканью. 26 Пациенты с МДД испытывают ухудшение физического состояния, потерю мышечной массы и снижение показателей функциональных тестов по времени примерно в 7-летнем возрасте. 27 , 28 Следовательно, важно начинать лечение с терапии, которая восстанавливает дистрофин как можно раньше в ходе разрушения мышечной ткани, которое продолжается уже при рождении. 23 Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов поддерживает раннее лечение пациентов с МДД для улучшения здоровья мышц. Фактически, клинические данные показывают, что отсроченное лечение может быть связано со снижением баллов при временных функциональных тестах. 29 Насколько нам известно, это первый отчет об эффективности и безопасности терапии с пропуском экзонов у пациентов с МДД моложе 5 лет. 29 -32 У пациентов в возрасте 4 лет после лечения вилтоларсеном отмечалось улучшение уровня дистрофина и синхронизированных моторных тестов.

    Основным ограничением исследования является небольшой размер выборки. Однако, учитывая редкость МДД и небольшую популяцию пациентов с МДД, подверженных пропуску экзона 53, исследование, описанное здесь, предоставляет подтверждающие данные по вилтоларсену, несмотря на размер выборки. Кроме того, дизайн исследования и размер выборки сопоставимы с другими клиническими исследованиями, проведенными на этой популяции пациентов. 17 Дополнительное ограничение присуще оценкам мышечной функции, которые сравнивались с группой внешнего контроля.Улучшение мышечной функции в ходе исследования показало некоторую вариабельность, при этом одни результаты демонстрировали улучшение, а другие — стабилизацию. На это мог повлиять уровень чувствительности к изменению функциональных оценок во время прогрессирования заболевания в этой возрастной группе. Кроме того, использование внешней контрольной группы, хотя и подходит для исследования фазы 2 при редком заболевании с суррогатным первичным результатом, является менее строгим, чем рандомизированный плацебо-контролируемый дизайн.

    Результаты подтверждают безопасность, переносимость и эффективность вилтоларсена для лечения пациентов с вариантами МДД, подверженными пропуску экзона 53, что потенциально обеспечивает новый терапевтический вариант для дополнительной популяции пациентов с МДД.

    Принято к публикации: 6 марта 2020 г.

    Опубликовано в Интернете: 26 мая 2020 г. doi: 10.1001 / jamaneurol.2020.1264

    Исправление: Эта статья была исправлена ​​15 июня 2020 г., чтобы исправить значения на рисунке 3C.

    Открытый доступ: Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии CC-BY-NC-ND. © 2020 Clemens PR et al. JAMA Неврология .

    Автор для переписки: Паула Р. Клеменс, доктор медицины, кафедра неврологии, Медицинская школа Университета Питтсбурга, 3550 Террас-стрит, Питтсбург, Пенсильвания 15261 ([email protected]).

    Вклад авторов: Доктор Клеменс имел полный доступ ко всем данным в исследовании и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

    Концепция и дизайн исследования : Клеменс, Рао, Макдональд, Моргенрот, Осаки, Сато, Ямасита, Хоффман.

    Сбор, анализ или интерпретация данных : Все авторы.

    Составление рукописи : Клеменс, Рао, Моргенрот, Хоффман.

    Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания : Все авторы.

    Статистический анализ : Клеменс, Хоффман.

    Административная, техническая или материальная поддержка : Connolly, Mah, McDonald, Zaidman, Morgenroth, Hoffman.

    Руководство исследованием : Клеменс, Рао, Коннолли, Харпер, Смит, Макдональд, Моргенрот, Хоффман.

    Раскрытие информации о конфликте интересов: Доктор Клеменс получил гранты от NS Pharma во время проведения исследования, а также гранты от Spark Therapeutics, Amicus Therapeutics, Sanofi Genzyme, ReveraGen BioPharma и TRiNDS, а также личные гонорары от Spark Therapeutics, UCB. , Pfizer и Roche вне представленных работ.Доктор Рао получил нефинансовую поддержку от детской больницы Энн и Роберта Х. Лурье в Чикаго во время проведения исследования, а также личные гонорары от PTC Therapeutics и Sarepta Therapeutics за пределами представленной работы. Во время проведения исследования доктор Коннелли получил гранты от Медицинской школы Вашингтонского университета и TRiNDS, а также гранты от Sarepta Therapeutics и AveXis и личные гонорары от Sarepta Therapeutics, AveXis, Genentech-Roche, Acceleron Pharma и Catabasis Pharmaceuticals за пределами США. представленная работа.Д-р Харпер получил гранты от NS Pharma, Italfarmaco, ReveraGen BioPharma, Catabasis Pharmaceuticals, AveXis, CSL Behring, Teva Pharmaceutical Industries, Национальных институтов здравоохранения и Центров США по контролю и профилактике заболеваний. Доктор Ма получил гранты от NS Pharma во время проведения исследования, а также гранты от PTC Therapeutics, Pfizer, Roche, Sarepta Therapeutics, Italfarmaco, Novartis, Biogen, ReveraGen BioPharma, Catabasis Pharmaceuticals, Sanofi-Genzyme и Bristol-Myers Squibb. вне представленной работы.Д-р Смит получил зарплату от NS Pharma во время проведения исследования, а также личные гонорары от Pfizer и Sarepta Therapeutics, а также зарплату от Pfizer и ReveraGen BioPharma помимо представленных работ. Доктор Макдональд получил гранты от NS Pharma во время проведения исследования, а также личные гонорары от Bristol-Myers Squibb, Astellas / Mitobridge, Cardero Therapeutics, Capricor Therapeutics, Catabasis Pharmaceuticals, Eli Lilly and Company, Epirium Bio, FibroGen, Halo Therapeutics. , Italfarmaco, BioMarin Pharmaceutical, Novartis, Pfizer, Prosensa, PTC Therapeutics, Santhera Pharmaceuticals и Sarepta Therapeutics за пределами представленных работ.Доктор Зайдман получил нефинансовую поддержку от Biogen помимо представленных работ. Госпожа Моргенрот получала зарплату от TRiNDS во время проведения исследования. Г-н Осаки и д-р Ямасита работают в NS Pharma. Г-н Сато работает в NS Pharma и имеет патент PCT / JP2011 / 070318, выданный и лицензированный Nippon Shinyaku и Национальным центром неврологии и психиатрии, а также патент PCT / JP2019 / 026393 на рассмотрении. Доктор Хоффман получил гранты от AGADA Biosciences и TRiNDS во время проведения исследования и гранты от ReveraGen BioPharma за пределами представленной работы.

    Финансирование / поддержка: Совместная международная группа нейромышечных исследований (CINRG) «Исследование естественной истории Дюшенна» (DNHS) была поддержана грантами h233B031118 и h233B0

    Министерства образования США и Национального института исследований инвалидности, самостоятельного образа жизни и реабилитации; грант W81XWH-12-1-0417 от Министерства обороны США; грант R01AR061875 от Национального института артрита, опорно-двигательного аппарата и кожных заболеваний; и гранты от родительского проекта «Мышечная дистрофия».Это исследование финансировалось NS Pharma.

    Роль спонсора / спонсора: NS Pharma внесла вклад в разработку и проведение исследования; сбор, управление, анализ и интерпретация данных; подготовка, рецензирование или утверждение рукописи; и решение представить рукопись для публикации.

    Информация о группе: Кооперативная международная группа нейромышечных исследований (CINRG) по изучению естественной истории Дюшенна (DNHS) Среди исследователей: Калифорнийский университет, Дэвис, Сакраменто: Крейг М.Макдональд, доктор медицины; Эрик К. Хенриксон, доктор философии; Р. Тед Абреш, MS; и Нанетт К. Джойс, DO; Медицинский фонд Сундарам и детская больница Аполло, Ченнаи, Индия: Венкатарман Вишванатан, доктор медицины; и Шивапракасам Чидамбаранатхан, доктор медицины; Holland Bloorview Kids Rehab Hospital, Торонто, Онтарио, Канада: Дуглас Биггар, доктор медицины; и Лора С. Макадам, доктор медицины; Детская больница Альберты, Калгари, Альберта, Канада: Jean K. Mah, MD ; Детская больница Королевы Сильвии, Гетеборг, Швеция: Мар Тулиниус, доктор медицины; Детский национальный медицинский центр, Вашингтон, округ Колумбия: Авиталь Кнаан, доктор философии; Лорен П.Morgenroth, MS; Роберт Лешнер, доктор медицины; Каролина Тези-Роча, доктор медицины; Матхула Тангарадж, доктор медицины; и Тина Дуонг, MS ; Королевская детская больница, Мельбурн, Австралия: Эндрю Корнберг, доктор медицины; и Моник Райан, доктор медицины; Госпиталь Еврейского университета Хадасса, Иерусалим, Израиль: Йорам Нево, MD ; Instituto de Neurociencias Fundacion Favaloro, Буэнос-Айрес, Аргентина: Альберто Дубровски, доктор медицины; Питтсбургский университет и Департамент по делам ветеранов, Питтсбург, Пенсильвания : Паула Р.Клеменс, доктор медицины; и Хода Абдель-Хамид, доктор медицины; Вашингтонский университет в Сент-Луисе, Сент-Луис, Миссури: Энн М. Коннолли, доктор медицины; и Алан Пестронк, доктор медицины; Детская больница Вирджинии, Ричмонд: Жан Тизли, доктор медицины; Университет Теннесси, Мемфис: Тулио Э. Берторини, доктор медицины; Детская больница в Вестмиде, Сидней, Австралия: Ричард Вебстер, доктор медицины; Университет Альберты, Эдмонтон, Альберта, Канада: Ханна Кольски, доктор медицины; Клиника Мэйо, Рочестер, Миннесота: Нэнси Кунц, доктор медицины; Шерилин В.Дрисколл, Мэриленд; и Джон Б. Боденштайнер, доктор медицины; Университет Пуэрто-Рико, Сан-Хуан, Пуэрто-Рико: Хосе Карло, доктор медицины; Университет Павии и больница Нигуарда Ка Гранда, Милан, Италия: Ксения Горни, доктор медицины, доктор философии ; Детская больница Техаса, Хьюстон: Тимоти Лотце, доктор медицины; и Миннесотский университет, Миннеаполис: Джон У. Дэй, доктор медицины, доктор философии; и Питер Карачунски, доктор медицины.

    Заявление об ограничении ответственности: Авторы несут полную ответственность за содержание этой статьи, которая не отражает точку зрения Министерства по делам ветеранов или правительства США.

    Заявление об обмене данными: См. Приложение 3.

    Дополнительные материалы: Мы благодарим участников исследования и их семьи за их участие в испытании. Мы благодарим Марка Яроса, доктора философии (Summit Analytical, Денвер, Колорадо), Фила Шейла, доктора философии (Summit Analytical), и Хизер Гордиш-Дрессман, доктора философии (Детская национальная больница, Вашингтон, округ Колумбия), в анализе исследования. Доктора Ярош, Шейл и Гордиш-Дрессман получили компенсацию от NS Pharma.

    2.Uaesoontrachoon K, Шринивассане S, Варфорд J, и другие. Ортогональный анализ белка дистрофина и мРНК как суррогатный результат для разработки лекарств. Биомарк Мед . 2019; 13 (14): 1209-1225. DOI: 10.2217 / bmm-2019-0242PubMedGoogle Scholar4.Bladen CL, Сальгадо D, Monges S, и другие. Глобальная база данных TREAT-NMD DMD: анализ более 7000 мутаций мышечной дистрофии Дюшенна. Хум Мутат . 2015; 36 (4): 395-402. DOI: 10.1002 / humu.22758PubMedGoogle Scholar5.Hoffman EP, Фишбек KH, коричневый RH, и другие. Характеристика дистрофина в образцах мышечной биопсии пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна или Беккера. N Engl J Med . 1988; 318 (21): 1363-1368. DOI: 10.1056 / NEJM198805263182104PubMedGoogle Scholar6.Bushby К. Финкель Р, Бирнкрант Диджей, и другие; Рабочая группа по вопросам ухода за МДД.Диагностика и лечение мышечной дистрофии Дюшенна, часть 1: диагностика, фармакологическое и психосоциальное лечение. Ланцет Нейрол . 2010; 9 (1): 77-93. DOI: 10.1016 / S1474-4422 (09) 70271-6PubMedGoogle Scholar7.Beggs AH, Хоффман EP, Снайдер JR, и другие. Изучение молекулярных основ вариабельности среди пациентов с мышечной дистрофией Беккера: исследования гена дистрофина и белка. Ам Дж. Хам Генет . 1991; 49 (1): 54-67.PubMedGoogle Scholar8.Белло L, Гордиш-портниха H, Моргенрот LP, и другие; Следователи CINRG. Режимы преднизона / преднизолона и дефлазакорта в исследовании естественной истории Дюшенна CINRG. Неврология . 2015; 85 (12): 1048-1055. DOI: 10.1212 / WNL.0000000000001950PubMedGoogle Scholar10.Komaki H, Нагата Т, Сайто Т, и другие. Системное введение антисмыслового олигонуклеотида NS-065 / NCNP-01 для пропуска экзона 53 пациентам с мышечной дистрофией Дюшенна. Научный перевод медицины . 2018; 10 (437): eaan0713. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aan0713PubMedGoogle Scholar11.Watanabe N, Нагата Т, Сато Y, и другие. NS-065 / NCNP-01: антисмысловой олигонуклеотид для потенциального лечения пропуска экзона 53 при мышечной дистрофии Дюшенна. Мол тер нуклеиновых кислот . 2018; 13: 442-449. DOI: 10.1016 / j.omtn.2018.09.017PubMedGoogle Scholar12.McDonald CM, Хенриксон EK, Абреш RT, и другие; Cinrg Investigators.Совместная международная группа нервно-мышечных исследований «Исследование естественной истории Дюшенна» — продольное исследование в эпоху глюкокортикоидной терапии: разработка протокола и используемые методы. Мышечный нерв . 2013; 48 (1): 32-54. DOI: 10.1002 / mus.23807PubMedGoogle Scholar13.McDonald CM, Хенриксон EK, Абреш RT, и другие; Следователи CINRG. Долгосрочные эффекты глюкокортикоидов на функцию, качество жизни и выживаемость у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна: проспективное когортное исследование. Ланцет . 2018; 391 (10119): 451-461. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (17) 32160-8PubMedGoogle Scholar16.Charleston JS, Шнелл FJ, Dworzak J, и другие. Лечение Этеплирсеном мышечной дистрофии Дюшенна: пропуск экзонов и выработка дистрофина. Неврология . 2018; 90 (24): e2146-e2154. DOI: 10.1212 / WNL.0000000000005680PubMedGoogle Scholar17.Muntoni F, Фрэнк D, Сардоне V, и другие. Голодирсен вызывает пропуск экзона, приводящий к экспрессии сарколеммального дистрофина у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна с мутациями, поддающимися пропуску экзона 53 (S22.001). Неврология . 2018; 90 (15) (доп.): S22.001.Google Scholar18.van den Bergen JC, Wokke BH, Янсон AA, и другие. Уровни дистрофина и клиническая тяжесть у пациентов с мышечной дистрофией Беккера. J Neurol Neurosurg Psychiatry . 2014; 85 (7): 747-753. DOI: 10.1136 / jnnp-2013-306350PubMedGoogle Scholar19.Bello L, Кампаделло P, Barp А, и другие. Функциональные изменения при мышечной дистрофии Беккера: значение для клинических испытаний дистрофинопатий. Научная репутация . 2016; 6: 32439. DOI: 10.1038 / srep32439PubMedGoogle Scholar20.Beekman C, Янсон AA, Багхат A, van Deutekom JC, Датсон NA. Использование капиллярного вестерн-иммуноанализа (Wes) для количественной оценки уровней дистрофина в скелетных мышцах здоровых людей из контрольной группы и лиц с мышечной дистрофией Беккера и Дюшенна. PLoS One . 2018; 13 (4): e0195850. DOI: 10.1371 / journal.pone.0195850PubMedGoogle Scholar22.Wang RT, Бартелеми F, Мартин КАК, и другие.Корреляция генотипов МДД из реестра Дюшенна: эндогенный пропуск экзона является фактором длительного передвижения для людей с определенным подтипом мутации. Хум Мутат . 2018; 39 (9): 1193-1202. DOI: 10.1002 / humu.23561PubMedGoogle Scholar25.Cordova G, Негрони E, Cabello-Verrugio C, Mouly V, тележка C. Комбинированные методы лечения мышечной дистрофии Дюшенна для оптимизации эффективности лечения. Передний Genet . 2018; 9: 114. DOI: 10.3389 / fgene.2018.00114PubMedGoogle Scholar28.Mendell JR, Goemans N, Lowes LP, и другие; Исследовательская группа Этеплирсена и итальянская сеть DMD фонда Telethon. Продольный эффект этеплирсена по сравнению с историческим контролем на передвижение при мышечной дистрофии Дюшенна. Энн Нейрол . 2016; 79 (2): 257-271. DOI: 10.1002 / ana.24555PubMedGoogle Scholar29.Mendell JR, Родино-Клапац Л.Р., Сахенк Z, и другие; Группа изучения Этеплирсена. Этеплирсен для лечения мышечной дистрофии Дюшенна. Энн Нейрол . 2013; 74 (5): 637-647. DOI: 10.1002 / ana.23982PubMedGoogle Scholar30.Goemans N, Меркурий Е, Белоусова E, и другие; СПРОС III учебная группа. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 3 антисмыслового олигонуклеотида дрисаперсена при мышечной дистрофии Дюшенна. Нервно-мышечное расстройство . 2018; 28 (1): 4-15. DOI: 10.1016 / j.nmd.2017.10.004PubMedGoogle Scholar

    P3492 Карведилол и его аналог ВК-II-86 ослабляют вызванные растяжением проявления механоэлектрической обратной связи | European Heart Journal

    Предпосылки

    Механическое растяжение изменяет обработку Ca2 + и электрофизиологию миокарда, способствуя аритмогенезу.Вызванное перегрузкой магазина высвобождение Ca2 + (SOICR) через рецептор рианодина (RyR2), по-видимому, связано с этим пагубным эффектом. Карведилол и его аналог VK-II-86 (который не обладает значительными бета-блокирующими эффектами) подавляют SOCIR, напрямую сокращая открытую продолжительность сердечного RyR2, и могут модулировать связанные с кальцием изменения, вызванные растяжением миокарда.

    Цель

    Целью этого исследования было изучить с помощью спектрального анализа фибрилляции желудочков (ФЖ), предотвращают ли карведилол и ВК-II-86 аритмогенные эффекты, вызванные растяжением.

    Методы

    Модификации VF, вызванные острым растяжением, были изучены в перфузированных по Лангендорфу сердцах кроликов с использованием нескольких эпикардиальных электродов в контрольных условиях (n = 10), во время инфузии карведилола (0,1 и 1 мкМ) (n = 10) и во время VK. -II-86 настой (0,1 и 1 мкМ) (n = 10). Спектральные методы использовались для определения базовой линии и характеристик растяжения в трех упомянутых выше сериях: определялись доминирующая частота VF (DF) и спектральная концентрация VF (SpC).Использовался двухфакторный тест ANOVA, и значимость была достигнута при p <0,05.

    Результаты

    Растяжение миокарда значительно увеличивало DF по сравнению со значениями до растяжения в контрольных условиях (13,3 ± 1,2 против 16,1 ± 3,0 Гц, p <0,05) и во время перфузии 0,1 мкм карведилола (11,6 ± 1,5 против 13,6 ± 2,9 Гц, p <0,05) и 0,1 мкМ VK-II-86 (13,2 ± 2,2 против 16,2 ± 4,1 Гц, p <0,05). Однако максимальная концентрация обоих препаратов (1 мкМ) устраняла это вызванное растяжением ускорение ФЖ (карведилол: 6.9 ± 2,2 против 7,3 ± 2,6 Гц, нс; ВК-II-86: 7,0 ± 1,4 против 7,1 ± 0,6 Гц, нс). Значительное уменьшение SpC, вызванное растяжением, в контрольных условиях (31,4 ± 8,6 против 23,2 ± 6,4%, p <0,01) ослаблялось 0,1 мкМ карведилолом (0,1 мкМ: 27,6 ± 8,4 против 23,5 ± 6,1%, нс) и 0,1 мкМ. мкМ ВК-II-86 (24,7 ± 5,4 против 21,2 ± 3,9%, нс), но не менее 1 мкМ обоих препаратов (карведилол: 41,3 ± 11,3 против 30,3 ± 5,7%, р <0,05; ВК-II-86: 34,7 ± 7,2 против 28,3 ± 3,9%, p <0,01). Тем не менее, во время растяжения регулярность и организация аритмии были выше (более высокие SpC) при самой высокой концентрации карведилола (p <0.01) и ВК-II-86 (р <0,05), чем в контрольных условиях (контроль: 23,2 ± 6,4%, карведилол 1 мкМ: 30,3 ± 5,7%, ВК-II-86 1 мкМ: 28,3 ± 3,9%).

    Заключение

    Карведилол и его аналог VK-II-86 устраняли изменения в частоте активации VF, вызванные растяжением миокарда при наивысшей изученной концентрации, а также ослабляли вызванную растяжением неоднородность активации при самой низкой концентрации.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.