Что такое Мгм — Значение слова «Мгм»
Что такое Мгм — Значение слова «Мгм»Ищут сейчас
Сейчас на сайте
наш ЧАТ на Телеграмнаш канал на Телеграм
Популярное за сегодня
рарный
роцк
троллинг
котакбас
милфа
пердос
оффник
чиназес
ультануть
толер
фарту
Хасл
баребух
Дабл
черкаш
ролить
вацок
Слпвм
Заны
броук
Последние запросы
шкуроход • читерша • чепыш • тундук • троллинг • тройничок • спок нок • сорол • сойбой • синт • симпить • саунтрес • сакать • пусси джусси • нига • мейнить • мейн • мамкоеб • киннить • кинни • изи-пизи лемон сквизи • зашеймить • закэнселить • закеж • жалеп • дабл кап • гиждыллах • бодяженный • бард • баба срака • iykyk •
Обьясните людям?
пидрон • санчи • яплаклъ • бздумер • пимпить • возвратница • шпакулы • пизда тебе • нижмид • метаться • добнуть • дишка • впадик • бошовка • sjakm • чмунь • фруль • тусер • тохоблядок • тирнет • спермодемон • петросянчик • охамутала • моторола • жопоклюй • грузануть • бребор • leak • шып1ыс • шуха • шошковать • шмани • шистерка • шибаться • чупеп • челбан • чекрыжка • ценогрыз • холодец • хозбык • хвхвхв • ханивачи • фонк • фисочка • фиска • фейспалмит • фарту в трассу • уняга • топлес • талка •
Слова по темам
Что такое
Мгм — Значение слова «Мгм»развернуть всёсвернуть всё
Найти полет в отпуск до $100 из:
Манхэттан Серси-Филд Додж-Сити Салина Уичито Хейс
Мгм, междометие значение (1): выражение сомнения, неуверенности, недоверия.
значение (2): используется как вводное слово, привлечения внимания к в дальнейшем сказанному. значение (3): Уточнение: Майдан головного мозга (Вася Сидоров,Екатеринбург).
пример текста: Пойдёшь гулять? — Мгм. • Мгм, получается, что твоя фотография гораздо дальше от исскуства • Мгм… мгм… мне хотелось бы знать… • Мгм… есть еще одно затруднение.
#Общие
рядом по алфавиту:- Мгм
- мгазь
- Мгм
- Мг
- Мгу
- мгсник
- мгхазь
Хэхэ, Питер |
Слова на тему:
- Абзац
(предикатив) оценка ситуации как очень плохой абсурд, чушь, чепуха
- Буровить
буянить, наезжать
- Взлохматить
Отметить что-либо Сделать что-то лохматым, растрепанным (чаще волосы)
- Жлобина
некультурный, необразованный человек; хам жадный человек, скупердяй
- Рунглиш
смесь русского и английского, перекручивание английских слов на русский манер с добавлением су.
.. - Вогнать в краску
заставить стыдиться, опозорить, довести до слёз
..- Корявки
конечности: ноги, руки, пальцы
- Дипломант
один из победителей конкурса, занявший не первые места, получивший приз в виде диплома — такой…
- Эрокез
в принципе это причёска панков, то же, что ир…
- Вонизм
вонь, неприятный запах
- Коучинг
метод психологического тренинга педагогическая система обучения сотрудника непосредственно в п…
- Перманентно
постоянно, бесконечно, непрерывно
- Дистуха
пульт дистанционного управления (телевизором, автомобильной сигнализацией и тп)
- Стейтсовый
американский
- ЕАО
Пацанский таз ЕАО Радость
- Ковераж
Охват целевой группы для публикации или для рекламной компании. Количество человек (выраженное…
- канибализм
Поедание себе подобных- человек человека, кот кота и т.д. Ганнибал Лектор страдал каннибализмо.
.. - Катарсис
Пиcец умноженый в 10 раз
..- пушак
собирательный термин мягкой игрушки животных, например, в виде белька. вид обезъян — это исхо…
- Пасяндра
Спасибо или благодарение за что либо
- гандошка
Не хороший человек Не очень хороший человек
- дерево
бейсбольная бита
- терц
на русском же — базарить, решать вопросы, лясить-трясить, балаболить по понятиям, разговор с ж…
Ищут сейчас
Сейчас на сайте
На удачу
Добавить слово
обсудить в чате в Телеге
Последние Изменения
ЗзКарлсон
карлан
И.Н.М.Т
ебда
ТТ
Skrrt
Разрывная
мансовать
Зига
аутировать
Чекарь
чбчг
Скуфидон
Дрочить ливер
Авторская песня
<3
Ширпотрёб
Пикапер
пояснительная бригада
Популярное за сегодня
рарный
роцк
троллинг
котакбас
милфа
пердос
оффник
чиназес
ультануть
толер
фарту
Хасл
баребух
Дабл
черкаш
ролить
вацок
Слпвм
Заны
броук
Обьясните людям?
пидрон • санчи • яплаклъ • бздумер • пимпить • возвратница • шпакулы • пизда тебе • нижмид • метаться • добнуть • дишка • впадик • бошовка • sjakm • чмунь • фруль • тусер • тохоблядок • тирнет • спермодемон • петросянчик • охамутала • моторола • жопоклюй • грузануть • бребор • leak • шып1ыс • шуха • шошковать • шмани • шистерка • шибаться • чупеп • челбан • чекрыжка • ценогрыз • холодец • хозбык • хвхвхв • ханивачи • фонк • фисочка • фиска • фейспалмит • фарту в трассу • уняга • топлес • талка •
Последние Изменения
ЗзКарлсон
карлан
И.
Н.М.Тебда
ТТ
Skrrt
Разрывная
мансовать
Зига
аутировать
Чекарь
чбчг
Скуфидон
Дрочить ливер
Авторская песня
<3
Ширпотрёб
Пикапер
пояснительная бригада
Интересные определения:
Фикрайтеры — это создатели фанфиков, а фикридеры — их читатели.
Батл у хиппи означает бутылка (от англ. bottle), а в субкультуре хип-хоп батл — соревнование, состязание (от англ. battle — битва).
Трюкеры — обобщённое название трейсеров (паркура), байкеров, файерщиков, роллеров, скейтеров, (список нуждается в дополнении) и других молодёжных неформальных движений уличного экстремального спорта.
Клинико-морфологические и молекулярно-биологические аспекты развития метастазов в головной мозг
Метастатическое поражение головного мозга — широко распространенное проявление системного онкологического процесса.
Средняя продолжительность жизни после обнаружения метастазов в головном мозге (МГМ) составляет около 4—6 мес [3, 16]. Большинство пациентов умирают от осложнений, связанных с МГМ, или от распространенности онкологического процесса [98]. МГМ обнаруживаются на поздних стадиях заболевания. Симптомы, которые они вызывают, оказывают серьезное негативное влияние на качество жизни. МГМ — отдаленные метастазы, т.е. всегда являются проявлением IV стадии онкологического заболевания, что означает плохой прогноз [3]. Необходимы новые эффективные подходы к диагностике и лечению МГМ, для развития которых требуются глубокие знания биологии, морфологии и патофизиологии МГМ.
Эпидемиология метастазов в головном мозге
Частота встречаемости МГМ высока, но точно неизвестна [62, 85]. Первичные опухоли головного мозга в развитых странах обычно регистрируются в специализированных базах данных, например, SEER в США. Регистров, специализирующихся на документировании МГМ, на сегодня не существует.
1. Многие случаи МГМ протекают скрыто, не вызывая существенных жалоб у пациентов и подозрений у клиницистов.
2. Развитие неврологической симптоматики при далеко зашедшем онкологическом заболевании не всегда отмечается или игнорируется.
3. У пациентов с множественными метастазами в разных органах наличие МГМ часто не отражено в медицинской документации [99].
Частота встречаемости МГМ лучше изучена в работах с аутопсийными исследованиями, где она существенно выше, чем по данным прижизненных исследований.
J. Posner и N. Chernik [84] обнаружили МГМ в 24% случаев аутопсий 12 610 пациентов, умерших от рака. На большом количестве аутопсий МГМ обнаруживаются не менее чем в 8,7% случаев [81]. В наши дни повсеместно отмечается снижение числа патологоанатомических вскрытий, и повторение подобных масштабных исследований маловероятно [22, 90].
В развитых странах отмечается рост частоты встречаемости МГМ в последние десятилетия [95]. Лишь в 60—70% случаев МГМ проявляются неврологическими симптомами [21]. Возможно, возросшая частота встречаемости МГМ является следствием более широкого применения МРТ, как это наблюдалось в США во второй половине 80-х годов XX века [29]. Реальный рост частоты встречаемости МГМ связан с увеличением сроков выживаемости при многих злокачественных новообразованиях, т.е. с увеличением времени для развития МГМ [14]. Согласно данным Американского противоракового общества (ACS) [39], 5-летняя выживаемость при всех диагностируемых с 1995 по 2001 г. случаев рака составила 65% по сравнению с 50% — для периода с 1974 по 1976 г. МРТ головы обычно не проводится всем онкологическим пациентам, за исключением пациентов с раком легкого, у которых плановое выполнение МРТ черепа выявляет бессимптомные МГМ [29, 89]. Новые методы визуализации (ПЭТ — позитронная эмиссионная томография) способны улучшить диагностику скрытых метастазов [60].
Характеристика МГМ при различных локализациях первичного очага
Злокачественные новообразования разных локализаций существенно отличаются друг от друга по частоте МГМ. Выделяют определенные опухоли, чаще других являющиеся источниками МГМ, наиболее яркий пример — рак легкого [62, 87, 89]. Рак легкого в качестве первичного источника обнаруживается в 18—24% случаев МГМ [84]. Другие опухоли, часто поражающие головной мозг: рак молочной железы, почечно-клеточный и колоректальный рак, злокачественная меланома [84].
J. Barnholz-Sloan и соавт. [4] за 28 лет наблюдали 16 210 пациентов с МГМ при раке легкого, молочной железы, кишки, почки и меланоме кожи. При раке легкого метастазы выявлены в 19,9% наблюдений, при меланоме — в 6,9%, при раке почки — 6,5%, при раке молочной железы — в 5,1% и колоректальном раке — в 1,8%. В другой работе [99] исследования проведены за 10-летний период с аналогичными вышеназванными опухолями. МГМ встретились у 16% больных раком легкого, у 9,8% — с раком почки, у 7,4% — с меланомой, у 5% — с раком молочной железы и у 1,2% — с раком толстой кишки. Несмотря на абсолютное «лидерство» рака легкого, меланома, на долю которой приходится не более 1% всех злокачественных опухолей, обладает наибольшей предрасположенностью к развитию МГМ [3, 22]. На вскрытиях умерших от меланомы МГМ встречаются с частотой до 90% [69].
Примерно у 80% пациентов МГМ встречаются в виде метахронной опухоли — на момент обнаружения поражения головного мозга известна локализация первичной опухоли [49].
Реже первичный рак и МГМ диагностируются одновременно (синхронная опухоль). Наиболее редкими являются случаи, когда поражение головного мозга обнаруживается раньше первичного источника метастазирования (предшествующая опухоль) [49]. Примерно у 15% пациентов, оперированных по поводу МГМ, первичный источник остается не выявленным на момент завершения нейрохирургической операции [6, 75]. Ситуации с синхронной и предшествующей опухолями чаще других связаны с раком легкого [75, 82]. Для МГМ не отмечено предрасположенности по полу [9, 81]. Средний возраст пациентов на момент постановки диагноза МГМ обычно 50—70 лет, что согласуется с данными о пике развития инвазивного рака в возрасте от 60 до 80 лет [4]. Среди раков одной локализации имеются морфологические варианты, чаще связанные с МГМ [98]. Мелкоклеточный рак легкого метастазирует в головной мозг чаще других вариантов [13, 82, 89, 98]. У женщин молодого возраста с гормонально-негативным раком молочной железы МГМ встречаются чаще, чем у пожилых пациенток или молодых с гормонально-активными опухолями [95].
Рак молочной железы с гиперэкспрессией гена HER2/neu обладает бо`льшим метастатическим потенциалом (в том числе для МГМ), чем HER2/neu-негативный вариант [38]. Меланомы кожи головы и шеи чаще других локализаций являются источниками МГМ [20]. МГМ могут быть одиночными или множественными [3]. МГМ без признаков метастатического поражения других органов называют солитарным (solitary). Если МГМ сопровождается другими признаками метастатической болезни, то это — одиночный (single) метастаз. Данные определения клинически существенны из-за разницы в подходах к лечению [3, 74]. Рак молочной железы, рак почки и рак кишечника имеют тенденцию чаще вызывать солитарные поражения, а рак легкого и меланома — одиночные и множественные МГМ [22]. При «солитарном» МГМ возможны диагностические ошибки. Примерно у 11% пациентов с раком и солитарным поражением головного мозга за метастаз ошибочно принимаются глиома или абсцесс [79]. Современные неинвазивные методы диагностики (магнитно-резонансная томография — МРТ и т.
д.) позволяют достаточно точно диагностировать МГМ. Тем не менее окончательное слово в подтверждении и уточнении этого диагноза остается за стереотаксической биопсией с морфологическим и иммуногистохимическим исследованиями.
Патофизиологические аспекты МГМ
Общие механизмы процесса метастазирования
Метастазирование — динамический процесс, состоящий из ряда этапов. Важны две группы факторов: свойства самих опухолевых клеток и совокупность влияний на орган, в котором развивается метастаз, в данном случае на головной мозг.
Метастатическая клетка
Большинство раков имеет клональный характер, т.е. происходит из одной клетки-предшественницы. Существует гипотеза происхождения рака из стволовых клеток, способных к самообновлению и перестройке функциональных элементов в пределах своей клеточной линии [88]. Трансформация стволовой клетки приводит к появлению «опухолевой стволовой клетки», предположительно устойчивой к лечению и ответственной за возникновение рецидивов.
Со временем дочерние клетки накапливают мутации, растет генетическая нестабильность и гетерогенность [40]. Предположительно лишь 15% клеток опухоли способны к метастазированию, но необходимые генетические изменения присутствуют в опухолевых клетках уже на ранних стадиях заболевания [27]. Другая гипотеза предполагает появление в процессе прогрессирования онкологического процесса особой популяции клеток [34]. Обе гипотезы могут отчасти объяснить различие в сроках появления метастазов при разных опухолях. Раннее метастазирование предполагает наличие особых характеристик у большого количества опухолевых клеток на ранних этапах их развития и наоборот [77]. Метастатические клетки должны приобрести свойства, позволяющие им открепляться от основной опухоли, циркулировать по кровеносной и/или лимфатической системе и внедряться в окружающие ткани. Раки (карциномы) состоят из эпителиальных клеток, обладающих выраженной полярностью, мономорфностью и способностью к адгезии. Данные качества не дают клеткам свободно инфильтрировать прилежащие ткани.
Мезенхимальные клетки полиморфны, лишены признаков полярности и плотных контактов между собой, т.е. лучше приспособлены для миграции [63]. В эмбриогенезе клетки могут трансформироваться из эпителиальных в мезенхимальные. Этот феномен — эпителиально-мезенхимальная трансформация обнаруживается в норме во время перестройки тканей при заживлении ран [44]. Центральное событие в эпителиально-мезенхимальной трансформации — потеря клеточной адгезии, ведущая к мобильности клеток. Опухолевые клетки, «трансформируясь», мигрируют из первичного очага в отдаленные органы. Данный процесс запускается и поддерживается множеством факторов, один из которых — активация фосфатидил-инозитол-3-киназы [39, 61].
Роль микроокружения в метастатическом процессе
Перемещение большинства опухолевых клеток происходит по кровеносным или лимфатическим сосудам. Дальнейшее направление движения оторвавшейся от первичной опухоли клетки определяется рядом факторов.
J.
Ewing [24] выдвинул механическую, или гемодинамическуюгипотезу метастазирования. Согласно этой гипотезе, «пути метастазирования опухолевых клеток отражают тип и маршрут кровяного или лимфатического тока из первичной опухоли». Опухолевые клетки механически застревают в первом встреченном им капиллярном ложе или лимфатическом узле, где дают начало развитию метастазов. Данный механизм объясняет многие, но не все случаи метастазирования. Скелетные мышцы, кожа и почки — хорошо васкуляризированные органы, но в них крайне редко встречаются метастазы [28]. S. Paget [76] отметил частое поражение печени при раке молочной железы, несмотря на обильное кровоснабжение других органов, что нельзя было объяснить только гемодинамическими явлениями. Это привело к возникновению гипотезы«семени и почвы», которая утверждает, что «…место вторичного роста — не случайно… подобно семенам растения, которые распространяются в различные стороны; но смогут жить и расти только, если упадут в предназначенную для них почву» [28, 76].
Опухолевая клетка («семя») может начать самостоятельный рост и развитие только при встрече с «благоприятным» для нее органом («почва»). Примером в защиту гипотезы «семени и почвы», или молекулярного распознавания, может служить тот факт, что меланома часто метастазирует в головной мозг, а рак предстательной железы — крайне редко [26]. «Почва» головного мозга благоприятна для «семени» меланомы [67].
У больных раком яичников перитонеально-венозный шунт дренировал асцитическую жидкость, богатую опухолевыми клетками, в воротную вену, однако метастатическая болезнь развивалась крайне редко, в противовес гемодинамической гипотезе [94]. В наши дни обе теории не претендуют на исключительность, а дополняют друг друга. Опухолевые клетки попадают в другие органы по сосудистым и лимфатическим путям, а после достижения конкретного органа развитие метастазов зависит от свойств «почвы» [19]. С гемодинамической гипотезой связано развитие 70—80% метастазов, а с гипотезой молекулярного распознавания — 20—30% [100].
Регионарные и локальные метастазы проще объяснить с позиций гемодинамической теории, а отдаленные — с позиции теории молекулярного распознавания [93].
«Метастатический каскад»
Для проявления диссеминированного онкологического процесса необходимо завершение сложной последовательности молекулярно-биологических событий, называемой «метастатический каскад» [71]. Не все механизмы, участвующие в этом процессе, изучены детально, но известен большой список принимающих в нем участие факторов [71, 86]. Последовательность событий метастатического каскада показана на схеме.Рисунок 1. Биологические этапы в развитии МГМ.
Генетические изменения и открепление опухолевых клеток
Для приобретения способности к метастазированию опухолевая клетка должна накопить генетические изменения, сообщающие ей свойства, позволяющие открепляться от опухолевой массы [40]. Адгезия опухолевых клеток в основном опосредуется кадгеринами [18].
Кадгерины — группа клеточных поверхностных белков, относящихся к молекулам клеточной адгезии (cell adhesion molecules — CAM). Эти молекулы осуществляют связывание клеток друг с другом и экстрацеллюлярным матриксом. Центральный белок межклеточных взаимодействий — эпителиальный кадгерин (Е-кадгерин), который, словно «клей», удерживает клетки вместе. «Выключение» Е-кадгерина в опухолевых клетках — ключевое событие в процессе открепления. Одновременно с потерей Е-кадгерина в клетках «включается» нейрональный кадгерин (N-кадгерин), запускающий процессы, которые дают возможность клеткам опухоли прикрепляться к подлежащей строме и инфильтрировать ее [92]. Потеря адгезии, вызванная снижением экспрессии Е-кадгерина и повышением N-кадгерина, — ключевые моменты эпителиально-мезенхимальной трансформации. Клетки, не экспрессирующие Е-кадгерин, имеют более высокий метастатический потенциал [18, 47]. Считают, что и сама по себе гиперэкспрессия N-кадгерина способна вызывать открепление и подвижность опухолевых клеток [64, 73].
Проникновение опухолевых клеток в просвет сосуда
После открепления от первичной опухоли клетки будущего метастаза должны попасть в просвет кровеносного (лимфатического) сосуда [101]. Проникновение опухолевых клеток в просвет сосуда начинается с высвобождения ряда факторов, разрушающих базальную мембрану эндотелия. Главную роль в данном процессе играют протеолитические ферменты — матриксные металлопротеиназы (ММП), которые разрушают коллагены, ламинин, фибронектин. В норме ММП участвуют в перестройке эндоцеллюлярного матрикса активно делящихся клеток для адаптации их дочерних форм. ММП классифицируются в соответствии со способностью расщеплять определенные протеины. Наибольшее значение в развитии метастатического процесса принадлежит ММП-2 и ММП-9. Увеличение экспрессии ММП-9 обнаруживается и в метастазах, и в первичных опухолях головного мозга [1]. ММП-2 экспрессируется в МГМ самых разных первичных опухолей, а новообразования без экспрессии ММП-2 имеют лучший прогноз [51].
ММП присуще большое разнообразие функций, они действуют и на других этапах «метастатического каскада», включая пролиферацию и миграцию клеток, ангиогенез и апоптоз, могут расщеплять Е-кадгерин [18]. Другой важный фермент метастатического каскада — активатор урокиназы плазминогена (АУП). Его гиперэкспрессия связана с более агрессивным течением и худшим прогнозом [10, 71]. Кроме разрушения базальной мембраны, ММП-2 и АУП стимулируют онкогенез за счет активации хемокинов [33].
Транспорт и эмболизация
Взаимодействия со стромой обеспечивают выживание и развитие опухолевых клеток. Оказавшись в просвете сосуда, клетки не связаны с подлежащим матриксом и подвергаются особому виду апоптоза — аноикису (от греч. — бездомность). Устойчивость метастатических клеток к аноикису связана с интегринсвязанной киназой, подавляющей Е-кадгерин [2]. Имеются данные о роли молекулы TrkB, являющейся рецептором многих факторов роста и дифференцировки опухолевых клеток [23].
Устойчивость к клеткам иммунной системы (NK-клеткам, макрофагам и др.) и механической деструкции у циркулирующих опухолевых клеток обусловлена их связью с тромбоцитами и лейкоцитами [42]. Селектины — группа молекул САМ, принадлежащих к лейкоцитам (L-селектин), тромбоцитам (P-селектин) и эндотелиальным клеткам (E-селектин). Они обеспечивают транспорт опухолевых клеток, прикрепленных к тромбоцитам и лейкоцитам [8]. Такой транспорт увеличивает возможности опухолевых клеток застревать в капиллярном русле органа-мишени, образуя микроэмболы [25]. Кроме того, вокруг опухолевых клеток образуется «защитная мантия», защищающая от макрофагов и моноцитов [8, 15]. МГМ имеют гематогенное происхождение, опухолевые клетки достигают ткани мозга по кровеносным сосудам. Через венозный кровоток и правые отделы сердца опухолевые клетки попадают в ближайшее капиллярное ложе — в легкие, а оттуда заносятся кровотоком в левые отделы сердца, а затем — в другие органы. Около 20% сердечного выброса попадает в сосуды головного мозга, объясняя факт, что опухоль легких, первичная или вторичная, часто является источником МГМ.
Распространение через спинномозговую жидкость встречается реже. МГМ может возникнуть при прямом распространении опухолей основания черепа [85]. Большинство МГМ встречается на границе между серым и белым веществом, где диаметр сосудов существенно сужен, что способствует опухолевой эмболии [22, 50]. Мозговой кровоток омывает преимущественно гемисферы (80%), затем — мозжечок и ствол мозга. Поэтому в 85% случаев МГМ обнаруживаются в больших полушариях, 10—15% — в мозжечке и 3% — в стволе мозга [22]. Опухоли органов пищеварительного тракта и малого таза преимущественно поражают заднюю черепную ямку [17, 22], что вызвано, вероятно, молекулярным «сродством» клеток опухоли и окружающей среды. Область повреждения тканей представляет собой благоприятное место для развития метастазов [48]. Описано развитие МГМ в зоне инфаркта мозга [72]. Усиление пролиферации опухолевых клеток связывают с высвобождением факторов роста в месте повреждения. Отдельные опухоли отличаются по характеру метастазирования в головной мозг [91].
Меланома развивается преимущественно в сером веществе, а не на границе между серым и белым веществом, как МГМ многих других опухолей [62, 69].
Адгезия — прикрепление опухолевых клеток в органе-мишени
Развитие опухолевой эмболии в капиллярном ложе зависит от размеров опухоли и действия молекул на поверхности эндотелия — аддрессинов. Они специфичны для каждого органа, их действие подобно «ложу» для циркулирующих опухолевых клеток [12, 78, 96]. Опухолевые клетки экспрессируют на плазматической мембране интегрины — комплементарные аддрессинам протеины, передающие сигналы от эндоцеллюлярного матрикса к клетке [96]. Интегрины участвуют в процессе адгезии опухолевых клеток к тромбоцитам, индуцируют протеазы (металлопротеиназы и др.) [25, 37]. CD44 — интегральный мембранный протеин, участвующий в адгезии опухолевых клеток к эндотелию сосудов головного мозга. Гиперэкспрессия CD44 часто обнаруживается в МГМ, преимущественно рака молочной железы и меланомы [43].
Экстравазация — выход из сосудистого просвета в орган-мишень
Для реализации этого процесса необходимо разрушение эндоцеллюлярного матрикса, многие из факторов способствуют процессу интравазации (металлопротеиназы, активатор урокиназы плазминогена и др.). Ключевой этап — разрушение базальной мембраны и матрикса. Протеогликан-сульфаты базальной мембраны и эндоцеллюлярного матрикса разрушаются гепариназой [59]. Данный фермент продуцируется нормальными тромбоцитами и лейкоцитами и некоторыми опухолями [59, 86]. Металлопротеиназы также способствуют растворению базальной мембраны и активируют опухолевые факторы роста. Комплекс активатора урокиназы плазминогена с его рецептором участвует в активации других протеаз [86]. Опухолевые клетки могут достигнуть окружающих тканей за счет механического воздействия. Фрагмент опухоли, попав в просвет сосуда, растет до критического объема, способного «продавить» слой эндотелия и разрушить базальную мембрану.
Заселение опухолевыми клетками тканей органа-мишени
Выйдя из просвета сосуда в ткани органа-мишени, опухолевые клетки должны расти, чтобы накопить необходимую для развития метастаза массу.
Без роста они остаются в латентном состоянии в виде микрометастазов — опухолевых фокусов <2 мм в наибольшем измерении [46]. Ранние этапы метастатического каскада достижимы легче, чем последний этап — заселение опухолевыми клетками органа-мишени, который реализуется не всегда, свидетельствуя об ограниченности «метастатического каскада». В эксперименте 80% клеток меланомы выживают на этапе их выхода из сосуда; микрометастазы формируются из 3%, а клинически значимые метастазы — из <1% клеток опухоли [65]. Наличие микрометастазов имеет прогностическое значение [11]. До нарушения равновесия и приобретения способности к неконтролируемому росту пролиферация клеток в микрометастазах контролируется усиленным апоптозом и ингибированием ангиогенеза [11, 55].
Ангиогенез
Опухоль не может вырасти до размеров более 1 мм3 без собственного адекватного кровоснабжения, приобретаемого через процесс новообразования сосудов — ангиогенез [35, 52].
В индукции ангиогенеза участвует множество факторов [36, 52, 55]. Наиболее значимый из них всех — VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) играет важную роль в образовании отека вещества мозга, индуцирует ангиогенез, повышает проницаемость и т.д. [52, 66, 83].
Ангиогенез — многоступенчатый процесс и схематично состоит из следующих этапов:
1. Пролиферация эндотелия с проникновением через эндоцеллюлярный матрикс, что опосредовано bFGF (фактор роста фибробластов), стимулирующим продукцию протеаз [36].
2. Пролиферировавшие эндотелиоциты формируют беспорядочно ориентированные новообразованные сосуды, в которых, в отличие от нормальной ткани, эндотелиальные клетки не так близко прилегают друг к другу, плотные контакты не характерны.
3. В новообразованных сосудах повышенная проницаемость способствует развитию и свободному проникновению опухолевых клеток, что ведет к метастазам [68].
Гипоксический ишемический фактор (HIF-1) — важный медиатор ангиогенеза.
Гипоксия клеток ведет к гиперэкспрессии HIF-1 и других факторов оксигенации — VEGF и эритропоэтина [86]. Эндотелиальные клетки стромы, секретирующие стимулятор дифференцировки — ангиопоэтин, и макрофаги, экспрессирующие VEGF, TGF-b, интерлейкин-8, также участники ангиогенеза [7, 54]. Рост и развитие микрометастазов подавляется факторами антиангиогенеза [97]. Они выделяются первичной опухолью и выключаются при ее удалении, что ведет к прогрессированию и развитию метастазов [55].
Особенности патофизиологии мГМ
Биология метастазов и микроокружения головного мозга
МГМ обычно растут в виде четко отграниченных округлых узлов, что позволяет проводить радикальное хирургическое вмешательство. Активированные клетки микроглии — тканевые макрофаги, формируют четкую границу в виде вала между опухолью и веществом мозга [45]. Метастаз часто окружен зоной отека в результате нарушения гематоэнцефалического барьера в опухоли.
Белки проникают из опухолевой ткани в окружающее вещество мозга и увеличивают в нем содержание воды. Отеку способствует повышенная проницаемость сосудов в результате действия VEGF [34]. Биологическое поведение метастаза может значительно отличаться от первичной опухоли [56]. Несколько метастазов в одном головном мозге могут отличаться друг от друга. Это объясняет отсутствие одинакового ответа на лучевую или химиотерапию у МГМ и первичной опухоли или разных метастазов у одного пациента [67].
Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ)
Гематоэнцефалический барьер состоит из плотно расположенных эндотелиальных клеток, тесно связанных с отростками астроцитов. Непроницаемость для большинства химиопрепаратов в стандартных дозах делает головной мозг «убежищем» для микрометастазов. Возникновение МГМ из ранее удаленной первичной опухоли спустя годы характерно для рака молочной железы и меланомы [39].
Лимфатические пути ЦНС
Паренхима головного мозга не имеет путей оттока лимфы, но лимфатические сосуды присутствуют в центральной нервной системе (ЦНС) [31, 32].
Лимфатические каналы вдоль черепно-мозговых нервов дренируют мозговую интерстициальную жидкость из субарахноидального пространства в лимфатические узлы шеи [53, 57, 58]. Лимфатические каналы ЦНС имеют значение при диссеминации первичных опухолей головного мозга и мягкой мозговой оболочки в лимфатические узлы шеи [5, 12, 70], но в метастазировании экстракраниальных опухолей в головной мозг роли не играют [32, 58].
Заключение
Диагностика и лечение МГМ представляет мультидисциплинарную проблему, которая может и должна решаться только при помощи комплексного подхода команды специалистов: онкологов, нейрохирургов, химиотерапевтов, морфологов, радиологов и др. Применительно к клинической практике, приоритетными клинико-морфологическими и молекулярно-биологическими направлениями исследования МГМ являются следующие:
1. Поиск и выявление закономерностей биологического поведения МГМ в зависимости от локализации первичного очага, локализации и количества МГМ, степени дифференцировки и гистогенеза как первичной опухоли, так и МГМ.
2. Разработка дифференциально-диагностического алгоритма с учетом морфологии и иммуногистохимического профиля для МГМ без первично выявленного очага.
3. Изучение в клетках МГМ экспрессии маркеров, отражающих пролиферативную активность опухоли, уровень апоптоза, регуляторов клеточного цикла, ангиогенеза и других этапов «метастатического каскада», а также прогностических факторов МГМ (ММП, CD44, Her-2-neu, EGFR, VEGF и др.).
Представления в Вест-Энде, июнь 2023 г.
Последнее обновление: 30 мая 2023 г.
Вот наш путеводитель по представлениям в Вест-Энде, которые откроются в июне 2023 года. Забронируйте билеты, чтобы увидеть отличные спектакли, классические и новые мюзиклы, которые скоро начнутся.
Представления Great West End, открывающиеся в июне 2023 года, включают:
Grease the Musical
Dominion Theatre
Открытие 2 июня
ЗАКАЗАТЬ БИЛЕТЫ 9000 6
Отдохните этим летом, когда мюзикл Grease the Musical возвращается на Запад Конец еще одного строго ограниченного сезона! Поразившая публику в 2022 году суровая, захватывающая и «самая ослепительная версия» (Smooth FM) самого любимого в мире мюзикла будет приглашенной звездой Луизой Реднапп в роли ангела-подростка и будет играть в лондонском театре «Доминион» только со 2 июня по 28 октября.
После бурного летнего романа одетый в кожу гример Дэнни и соседская девушка Сэнди неожиданно воссоединяются, когда она переводится в школу Райделл на выпускной год. Но смогут ли они пережить испытания и невзгоды подростковой жизни и снова найти настоящую любовь?
Дэн Партридж, Оливия Мур и Джокаста Алмгилл вновь сыграют роли Дэнни, Сэнди и Риццо, и будет объявлено о новых кастингах для этой знаменитой постановки, изобилующей хитами, включая «Летние ночи», «Смазанная молния», «Надежно преданный тебе» и «Ты тот, кого я хочу. Grease the Musical поставил художественный руководитель Leicester Curve Николай Фостер, а хореографию поставила легендарная дама Арлин Филлипс.
МЫ ВАС РАСКАЧИМ
Лондонский Колизей
Открытие 2 июня
ЗАБРОНИРОВАТЬ БИЛЕТЫ
21 год с тех пор, как все началось… любимое рок-театральное представление мира возвращается домой! Мировой хит We Will Rock You от Queen и Бена Элтона возвращается в Лондон этим летом, и его нельзя пропустить 12-недельный сезон.
Это музыкальное зрелище, которое посмотрели 20 миллионов человек в 28 странах, привлекает самую большую аудиторию. Выход на ту же культовую сцену Лондонского Колизея, на которой Фредди Меркьюри исполнилось 19 лет.79 спектакль Royal Ballet, это событие войдет в историю музыкального театра.
Впервые в главной роли сценарист и режиссер Бен Элтон в роли лидера повстанцев, вместе с легендами Вест-Энда Брендой Эдвардс («Чикаго», «Сестринское действие», «Лак для волос») в роли Королевы-убийцы и Ли Мид («Злой», «Джозеф и удивительный разноцветный плащ снов») в роли Хашогги .
Включая 24 самых любимых хита Queen, включая We Are The Champions, Bohemian Rhapsody, Radio Ga Ga и Don’t Stop Me Now, We Will Rock You гарантированно поразит вас.
ВОЛШЕБНИК ИЗ ОЗ
London Palladium
Открытие 3 июня
ЗАКАЗАТЬ БИЛЕТЫ
Продюсер популярного фильма «Джозеф и удивительный разноцветный плащ снов» представляет совершенно новая постановка Волшебника страны Оз, один из самых любимых мюзиклов мира.
Сенсационный актерский состав присоединится к Дороти и Тото этим летом в The London Palladium для незабываемого приключения на дороге из желтого кирпича!
В главных ролях отмеченный наградами комик и звезда музыкального театра Джейсон Мэнфорд в роли Трусливого Льва, звезда «Разнообразия» Эшли Банджо в роли Железного Дровосека в его музыкальном дебюте в Вест-Энде и легенда The London Palladium Гэри Уилмот в роли Волшебника и профессора Марвела. Дайэнн Пилкингтон сыграет Злую Ведьму Запада, Луи Гонт — Пугало, а Кристина Бьянко — Глинду Доброй Ведьмы.
Этот впечатляющий спектакль с оригинальным саундтреком из оскароносного фильма MGM, в том числе «Над радугой», «Следуй по дороге из желтого кирпича» и «Мы уходим, чтобы увидеть волшебника», с дополнительными песнями от Эндрю Ллойда Уэббера и Тима Райса. волшебный опыт для всей семьи.
Горнило
Театр Гилгуда
Открытие 7 июня
ЗАКАЗАТЬ БИЛЕТЫ
Знаменитая новая постановка Национального театра «Горнило» переносится в Вест-Энд в июне этого года на строго ограниченный сезон.
Ли Олкок (Дом Дракона ) в роли Эбигейл Уильямс, Кейтлин Фитцджеральд («Мастера секса») в роли Элизабет Проктор и Брайан Глисон («Плохие сестры») в роли Джона Проктора.
Лауреат премии Оливье Линдси Тернер поставила этот захватывающий новый спектакль с сценографией Эс Девлин в «великолепной постановке» («Телеграф») шедевра Артура Миллера, захватывающей притчи о власти и злоупотреблении ею.
В Салеме начинается охота на ведьм… Воспитанные для того, чтобы их видели, но не слышали, группа молодых женщин вдруг обнаруживает, что их слова обладают ужасной силой. По мере того, как в обществе распространяется атмосфера страха, частные вендетты подпитывают публичные обвинения, и вскоре сама правда предстает перед судом.
ПРИСОЕДИНЯЙТЕСЬ К НАШЕМУ СПИСКУ РАССЫЛКИ, ЧТОБЫ ПОЛУЧАТЬ НОВОСТИ О ВЫСТАВКАХ В УЭСТ-ЭНДЕ
ШКОЛЬНИЦЫ: ИЛИ, АФРИКАНСКИЕ ЗЛЫЕ ДЕВЧОНКИ ИГРАЮТ
Lyric Hammersmith
Открытие 8 июня
ЗАКАЗАТЬ БИЛЕТЫ
- Престижная Ганская школа-интернат для девочек Абури.
Пчелиная матка Паулина и ее команда с нетерпением ждут прибытия рекрутера конкурса «Мисс Гана». Понятно, что Паулина находится в лучшем положении, чтобы завоевать титул, пока ее место не угрожает Эрика — красивая и талантливая новая ученица по переводу. Поскольку статус-кво группы дружбы рушится, кто будет выбран на роль Мисс Гана и какой ценой?
Полная веселья и радости, эта отмеченная наградами комедия исследует всеобщие сходства (и вопиющие различия), с которыми сталкиваются девочки-подростки по всему миру.
Не пропустите британскую премьеру этого получившего признание критиков популярного шоу. Забронируйте заранее лучшие места по лучшим ценам.
Этот фильм производится совместно с компаниями Mark Gordon Pictures и Francesca Moody Productions.
ТРЕТИЙ ЧЕЛОВЕК
Шоколадная фабрика Menier
Открытие 10 9 июня0015 ЗАБРОНИРОВАТЬ БИЛЕТЫ
Блестящая история Грэма Грина, по которой был снят культовый фильм и опубликована как новелла, теперь выходит на сцену в новом мюзикле, написанном Кристофером Хэмптоном на музыку Джорджа Фентона, слова Дона Блэка и режиссера Тревор Нанн.
Послевоенная Вена — это место действия, когда Холли Мартинс прибывает по приглашению своего друга и героя, Гарри Лайма, только чтобы узнать, что Гарри погиб в автокатастрофе. Но ничто из того, что ему рассказывают о том, что произошло, не имеет никакого смысла. Напряжение нарастает, когда Холли погружается в мир черного рынка и военной бюрократии, кульминацией чего становится погоня по венской канализации, когда Холли пытается выяснить, что случилось с Гарри… и кто третий человек?
Эта мировая премьера будет держать зрителей в напряжении, пока они погружаются в мир Третьего человека.
СЛУЧАЙНАЯ СМЕРТЬ АНАРХИСТА
Theatre Royal Haymarket
Открытие 12 июня
ЗАКАЗАТЬ БИЛЕТЫ
После аншлага в Lyric Hammersmith Theat, получившего признание критиков re, Случайная смерть анархиста переводит в Вест-Энд для строго ограниченный тираж в Королевском театре Хеймаркет с 12 июня.
Анархист выпал из окна полицейского участка.
Но он прыгнул или его бросили? Пока полиция готовится к расследованию инцидента, ненормальный шоумен, известный только как Маньяк, арестован и доставлен в участок. Воспользовавшись возможностью устроить шоу, он ведет полицию к абсурдному воссозданию их версии событий, разоблачая сокрытия, коррупцию и глубокий идиотизм учреждения, находящегося в свободном падении.
Острая, как бритва, сатира, зловеще-веселая адаптация Тома Басдена переносит классический фарс Дарио Фо в современный Лондон и включает в себя потрясающее выступление лауреата премии BAFTA Дэниела Ригби в роли Маньяка.
Потрошение всех, от столичной полиции до столичной элиты, и центральное выступление обладателя премии BAFTA Дэниела Ригби, это шоу, от которого у Вест-Энда перехватит дыхание.
РОБИН ГУД, ЛЕГЕНДА. ПЕРЕЗАПИСАННАЯ
Театр под открытым небом в Риджентс-парке
Открытие 17 июня
ЗАКАЗАТЬ БИЛЕТЫ
Думаете, вы знаете историю Робин Гуда? Подумайте еще раз.
Приготовьтесь к новой захватывающей версии классической сказки, действие которой происходит в отчаянном, разделенном королевстве, где только по-настоящему хитрые могут перехитрить ужасающий гнев шерифа. Многообещающий юмор, сердце и лес, полный тайн, ожидайте, что стрелы полетят в смелом новом направлении, когда обман и правда столкнутся с огненными результатами.
Рассказанный с эпическим повествованием, волнующими песнями и абсолютно без зеленых колготок (ну, может быть, просто вспышка), в древнем, лесистом сердце Риджентс-парка, Робин Гуд — это буйная народная сказка нашего времени.
От автора «Мертвого пса в чемодане» (и других песен о любви), «Гранд Гиньоля» и вест-эндского мюзикла «Ухмыляющийся человек».
A STRANGE LOOP
Театр Барбикан
Открытие 17 июня
ЗАКАЗАТЬ БИЛЕТЫ
A Strange Loop, новаторский и признанный критиками лауреат каждой премии «Лучший мюзикл» на Бродвее и Пулитцеровская премия врывается на этап Барбакана в июне этого года в течение одноразового ограниченного сезона.
Не упустите свой шанс увидеть невероятно забавный, «дерзкий и шумный» Майкл Р. Джексон, искренний шедевр, в котором молодой чернокожий художник борется со своими желаниями, идентичностью и инстинктами, которые он одновременно любит и ненавидит. Одержимый стремлением освободиться от собственного самовосприятия, Ашер борется с мыслями в своей голове, воплощенными в жизнь на сцене веселым, откровенным ансамблем.
ПЛЕЙЛИСТ ДЛЯ РЕВОЛЮЦИИ
Театр Буша
Открытие 23 9 июня0015 ЗАКАЗАТЬ БИЛЕТЫ
Мировая премьера «Плейлиста для революции» Эй Джей Йи, нежной и удивительной истории о юной любви, борющейся за выживание, открывает новый сезон Буша.
Свадьба в Гонконге, 2018 год. Столкновение двух миров. Зажигается искра.
Джонатан — застегнутый на все пуговицы классический пианист, и он почти уверен, что его жизнь будет такой же, как и у его отца: хорошая работа, семья и прочная жизнь в Гонконге.
Хлоя собирается поступить в университет в Англии, и она готова стать азиатской Эль Вудс.
Вдохновленная музыкой BTS, M.I.A и Beyonce (конечно же), у нее большие планы оставить свой след.
Через месяцы обмена сообщениями, музыкальных записей и ночных признаний, они оба охвачены обещанием того, как кто-то неожиданный может изменить ваш мир. Чего они не понимают, так это того, что мир вокруг них вот-вот изменится навсегда.
Романтическая комедия «Плейлист для революции» разворачивается на фоне крупнейших демонстраций в истории Гонконга. Эта взрывная и трогательная пьеса — новый заказ Буша, написанный Эй Джей Йи и поставленный Эмили Линг Уильямс.
Без ума от вас
Театр Джиллиан Линн
Открытие 24 июня
ЗАКАЗАТЬ БИЛЕТЫ
Он рыба в воде, а она настоящая добыча. Помешанный на театре Бобби Чайлд разрывается между своими мечтами о шоу-бизнесе и управлением семейным банком. Он неохотно направляется на запад, в Дедрок, штат Невада, чтобы лишить права выкупа закладную на театр, но влюбляется в дочь владельца театра Полли.
Отчаявшись доказать свою добросовестность, Бобби решает устроить шоу с танцорами из гламурного Zangler Follies в Нью-Йорке, чтобы спасти театр, обновить город и, надеюсь, завоевать любовь Полли.
Эта крупномасштабная постановка с невероятно интересной книгой Кена Людвига и великолепными мелодиями Гершвина (в том числе «Кто-то, кто присмотрит за мной», «У меня есть ритм» и «Они не могут отнять это у меня») включает 17 оркестрантов и невероятный 34 сильный актерский состав. Это радостное празднество, «благословленное гениальной, искрометной хореографией Сьюзен Строман, которая поднимет вам настроение от радости музыки и танца», Financial Times. Оригинальная постановка Crazy For You получила несколько наград Tony® и Olivier Awards, в том числе за лучший мюзикл.
В постановке и постановке Сьюзен Строман, обладательницы множества премий «Тони®» и «Оливье», эта захватывающая постановка перенесена из сезона аншлагов в Фестивальном театре Чичестера. В главных ролях Чарли Стемп, звезда, номинированная на премию Оливье, в фильме «Половина гроша» и Мэри Поппинс в роли Бобби, Карли Андерсон, звезда «Злой» в роли Полли, и обладатель премии Drama Desk Том Эдден в роли Белы Занглер.
ПЕСНЯ ИЗ ДАЛЕКА
Театр Хэмпстед
Открытие 28 июня
ЗАКАЗАТЬ БИЛЕТЫ
Мы рады объявить о строго ограниченном лондонском тираже «Уилла Янга в песне издалека» лауреатов премии Оливье Саймона Стивенса и Марка Эйтцеля, который был встречен критиками на HOME Manchester ранее в этом году.
Song From Far Away — это незабываемая история и личное письмо тем, кто остался позади.
Прохладным зимним днем в Нью-Йорке Виллему звонят — пора домой.
Домой в Амстердам – к разлученной семье и забытым отношениям. Размышляя о своей жизни, не желая смотреть в будущее, он обнаруживает, что протягивает руку брату, которого потерял.
«Именно тогда я решил написать тебе эти письма».
В главной роли певец, автор песен и актер Уилл Янг, обладатель множества наград, это мощное шоу — его первая роль в театре за десятилетие.
Саймон Стивенс («Загадочное происшествие с собакой в ночи») возвращается в театр Хэмпстед, и мы впервые приветствуем соавтора сценария Марка Эйцеля и режиссера, известного манчестерца Кирка Джеймсона.
